201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201092 B 8 zetben halogénezett kortikoszteroidszárinazékok csoportja. Az (Id) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (B) lépésben kapott (1b) általános képletű 21-szulfonátszármazékot halogénion-donorral reagáltatjuk. Halogénion-donorként alkalmazható pl. litium-klorid, litium-bromid, lítium-jodid, kálium-klorid, stb. A halogénion-donort az (Ib) képletű 21- szulfonátszármazék egy móljára számított 1- -10 mólarányban alkalmazzuk. A halogénezendő 21-szulfonát lehet pl. inetánszulfonát, p-toluolszulfonát vagy trifluor-metánszulfonát. A reakcióelegyben aprotikus oldószert alkalmazunk, mint pl. dimetil-forinaraidot (DMF), dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot (DMSO), stb., a reakcióhőraérséklet 0 és 120 °C közötti, a reakcióidő pedig általában 0,5 és 20 óra közötti. A fenti (A)-(D) lépésekben kapott (I) általános képletű kortikoszteroidszármazékokat átkristályositással tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű, új kortikoszteroidszármazékok lokális gyulladáscsillapitó hatása igen erős, az esetleges szisztémás mellékhatás viszont csekély. Ezért gyulladásgátló hatóanyagként, különösen lokális gyulladásgátló hatóanyagként nagyon jól használhatók. A találmány szerint előállítható új kortikoszteroidszármazékok hagyományos módon formálhatók lokális kezelésre alkalmas készítményekké egy vagy több hordozó-, illetve kötőanyag alkalmazásával. A kikészitési fajták közül említhető pl. a kenőcs, borogató, illetve öblítő folyadék, krém, permetlé (spray), hintőpor (púder), cseppek (pl. fülvagy szemcsepp), (végbél)kúp vagy beöntőszer, klistély (pl. végbél, illetve vastagbél gyulladásának kezelésére), tabletták vagy pirulák, labdacsok (pl. aftás fekély kezelésére) vagy porlasztóié (aerosol). A találmány szerint készíthető kompozíciók szteroid-hatóanyagaránya függ a kikészítés módjától is. Általában ennek tartománya 0,0001 és 5 tömegX közötti, a kikészítés legtöbb típusánál előnyös aránytartomány a 0,001 é6 0,5 tömegX, célszerűen a 0,01 és 0,25 tömegX közötti. A találmányt részletesebben példák segítségével ismertetjük, amelyekre a találmány megoldási eszméje nem korlátozódik. Előkészítő műveleti példa, amelyben az 1., 3. és 5. példák szerinti reakció kiindulási anyagának, a 9cC-fluor-16/j-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC,21- -(dimetil-ortokarbonát)-nak a szintézisét ismertetjük. 1,0 g 9cC-fluor-16B-metil-llB,17cí,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadiénhez 20 ml THF-et, 1,0 ml metil-ortokarbonátot és 0,04 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyel 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd megszáritjuk. Az oldószert kidesztilláljuk és igy kapunk kb. 1 g-nyi sárga kristályos anyagot. Ezt 5 ml kloroformban feloldjuk és 40 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel. Kloroform és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálunk és az eluátumból az oldószert kidesztilláljuk. igy 1,22 g célterméket kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás analizis (0,25 mm szilikagél; 2:1 arányú kloroform - etilacetát-elegy) egy foltot mutat és igy a terméket további tisztítás nélkül használhatjuk egy következő lépésben kiindulási anyagként. Ha hasonló módon foganatosított reakcióban kiindulási anyagként metil-ortokarbonát helyett etil-ortokarbonátot, illetve propil-ortokarbonátot alkalmazunk, a kapott intermedier-termék 9oí-fluor-16ü-metil-llű,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17cC,21- -(dietil-ortokarbonát), illetve 9oC-fluor-160- -metil-llB,17oC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4- -pregnadién-17a;,21-(dipropil-ortokarbonát) lesz. 1. példa 9DC-fluor-16£-metil-ll/3,17oC,21-trihidroxi-3,6,20--trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(metil-karbonát) előállítása. 123 ml metanol és 50 ml 0,56 tömegX-ban alumínium-kloridot tartalmazó vizes oldat elegyéhez 1,0 g (2,09 mmól) 9oC-fluor-16/3-metil-ll/i,17cC,21-trihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC,21-(dimetil-ortokarbonót)-ot adunk és az elegyet 40 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet 600 ml telített sósvizes oldatba öntjük. Etil-acetáttal végzett extrahálás után az oldószert kidesztilláljuk és így 1,13 g olajos anyagot kapunk. Ezt az anyagot 40 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel és 2 tfX-os metanol - diklóretán-eleggyel eluáljuk. Az eluátumból az oldószert kidesztilláljuk és igy 0,71 g célterméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 160-162 °C. 2. példa 21-klór-9oC-fluor-16B-metil-llfi,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-1,4-pregnadién-17oC-(metil-karbonát) előállítása. Az 1. példa szerint kapott 9oC-fluor-16/j-metil-1 Iá, 17oí,2 l-trihidroxi-3,6,20- trioxo-1,4- -pregnadién-17oC-(metil-karbonát) 0,54 g (1,16 mmól)-nyi mennyiségéhez 0,75 ml piridint és 20 ml metilén-kloridot adunk és az elegyet -20 °C hőmérsékletre hütjük. Ezután 0,35 ml (2,08 mmól) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk hozzá és az elegyet 30 percen át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
