201092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoszteroid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201092 B 4 21-klör-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oi-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[fl-(metoxi-karbonil)-propionát], 21-kl0r-9oC-fluor-llß,17oC-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[B-(metoxi-karbonil)-propionát], 21-kl0r-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[B-(etoxi-karbonil)-propionát], 21-klor-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi--3I20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[’)(-(metoxi-karbonil)-butirát], 2 l-klór-9cC-f luor-16ß-metil-1 lß, 17oC- dihidroxi--3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17DC-[')f-(etoxi-karbonil)-butirát], 9oC,21-difluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,20- -dioxo-1,4- pregnadién-17oC- [ ß- (metoxi- karbonil)-propionót], 21-kl0r-9oC-fluor-16oC-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17cC-[ű-(metoxi-karbonil)-propionát], 9cC,21-dikl0r-16ß-metil-llß,17cC-dihidroxi-3,20--dioxo-l,4-pregnadi0n-17oC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionát], 2 l-klór-9oC-f luor- 16/3-metil-1 lß,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadien-17oC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionát], 21-kl0r-9oC-fluor-16cC-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadien-17oC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionét], 21-kl0r-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17c£-dihidroxi-316,20-trioxo-l14-pregnadién-17oC-[')í-(metoxi-karbonil)-butirát), 21-kl0r-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17üC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-[B-(etoxi- kar borúi )-propionát ], 9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-l,4-pregnadi0n-17oC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionát]-21-propionát, 9c£-fluor-16ß-metil-llß,17ti,21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-1,4-pregnadién-17oC-[ ß- (raetoxi-kar bond )-propionát], 9oC-kl0r-16ß-metil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,6,20- -trioxo-1,4-pregnadién- 17cC-[ß- (metoxi- karbonil)-propionét], 6oC,9oC-difluor-16ß-roetil-llß,17oC,21-trihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadi0n-17oC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionát], stb. Az igen erős lokális gyulladásellenes hatékonyságuk miatt különösen előnyösek a 6-helyzetben oxocsoporttal szubsztituált és a 21-helyzetben halogénezett 17oC-karbonátszármazékok, pl.: 21-kl0r-9ci-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(metil-karbonát), 21-kl0r-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi--3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(etil-karbonát), 21-klör-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,20- trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(propil- karbonát), 21-kl0r-9oC-fluor-16oC-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-(metil-karbonát), 9oC,21-difluor-16ß-metil-llß,17cC-dihidroxi-3,6,-20- trioxo-1,4- p re gnadién-17oC- (me til-kar bonát), stb., továbbá a 21-helyzetben halogénezett 17oC—-[(alkoxi-karbonil)-karboxilát]-származékok, pl.: 21- kl0r-9oC-fluoi—16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi- 3,20-dioxo-l,4-pregnadi0n-17oC-[ß-(metoxi-karbonil )-propionát], 21-kl0r-9cC-fluoi—16ß-metil-llß,17cC-dihidroxi--3,20-dioxo-l,4-pregnadien-17oC-[ß-(etoxi-karbonil)-propionót], 21-kl0r-9oC-fluoi—16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi--S^O-dioxo-l^-pregnadién-noC-tí-imetoxikarbonil)-butirát], 21-kl0r-9oC-fluor-16ß-metil-llß,17cC-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-17oC-f'!(-(etoxi-karbonil)-butirát], 9cC,21-difluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,20- -dioxo-l,4-pregnadién-17oC-[fi-(metoxi-karbonil)-propionát], stb. továbbá a 6-helyzetben oxocsoporttal szubsztituált és a 21-helyzetben halogénezett 17oC— -[(alkoxi-karbonil)-karboxilát)-szérmazékok, pl.: 21-kl0r-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17cC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadi0n-17oC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionát], 21-kl0r-9d>fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,20-trioxo-l,4-pregnadien-17oC-[ß-(etoxi-karbonil)-propionát], 21-kl0r-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi--3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-[-íí-(raetoxi-karbonil)-butirát], 21-klör-9cC-fluor-16ß-metil-llß,17cC-dihidroxi--3,6,20-trioxo-l,4-pregnadién-17oC-[')i-(etoxi-karbonil)-butirát], 9oC,21-difluor-16ß-metil-llß,17oC-dihidroxi-3,6,- 20-trioxo-l,4-pregnadi6n-17oC-[ß-(metoxi-karbonil)-propionét], stb. Az új (I) általános képletű kortikoszteroidszarmazékok a következőképpen állíthatók elő: (A) Ebben a lépésben előállítjuk az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A, X, Y, R2, m, n és R3 jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél már megadott, mig a 21- -helyzetű R1 szubsztituens hidroxilcsoport, azaz ez a 21-hidroxiszármazékok csoportja. Az (la) általános képletű kortikoszteroidszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 17oC,21-dihidroxiszármazékot egy (V) általános képletű ortosavészter-származékkal reagáltatunk savas feltételek között és az így kapott (VI) általános képletű 17cC,21-ciklusos ortosavészter-származékot savas feltételek között hidrolizáljuk. A (IV), (V) és (VI) képleteknél A, X, Y, R2, R3, m és n jelentése a már megadott, R® jelentése pedig 1-10 szénatomos alkilcsoport. A reakciót a folyamatábra szemlélteti. A (IV) álta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
