201091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonatriénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 201091 B 4 diketon 3-helyzetü karbonilcsoportját; acetál-köztiterméket kapunk, amelynek (III) általános képletében Rh..R8 jelentése a már megadott óá Z jelentése etilén-, trimetilén- vagy 2,2-dimetil-trimetiléncsoport. A reakció közben keletkező víz eltávolítása céljából előnyösen dehidratálószer jelenlétében foganatosítjuk a reakciót, amely lehet valamely ortoészter, pl. metil- vagy etil-ortoformiát. Dehidratáló szer alkalmazása helyett alkalmazhatunk azeotóp desztillációt is olyan oldószerben, amely a keletkező vízzel azeotóp elegyet képes alkotni, pl. benzolban vagy toluolban. A (III) általános kópletű acetál-kőztiterméket azután dimetil-szulfónium-metiliddel vagy dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel reagáltatjuk oldószerben, amely előnyösen aprotikus és nagy mértékben poláros, pl. dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid (DMF), diraetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon; Így epoxi-trié'n-köztiterméket kapunk, amelynek (IV) általános képletében Rh..R8 és Z jelentése a már megadott. A reakcióhőmérséklet -10 és +50 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti. Az emlitett dimetil-szulfónium-metilid-, illetve dimetil-oxoBzulfónium-metilid-reagenst úgy állíthatjuk elő, hogy egy trimetil(oxo)szulfóniumsót, pl. -jodidot vagy -kloridot bázikus vegyülettel, pl. kálium-t-butoxiddal vagy nátrium-hidriddel reagáltatjuk. A trimetil(oxo)szulfóniumsó-reagenst a (III) általános képletű acetál egy móljára számított legalább 1 mólnyi, előnyösen 1,2-5 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk, a bázikus vegyületet pedig a trimetil(oxo)szulfóniumsó egy móljára számított legalább egy mólnyi, előnyösen 1,1-1,5 mólnyi mennyiségben. Az Így kapott (IV) általános képletű epoxi-trién-köztiterméket ezután reagáltatjuk az alábbi vegyületek valamelyikével:- valamely cianiddal, pl. kálium- vagy nátrium-cianiddal;- valamely halogeniddel, pl. litium-fluoríddal, -kloriddal, -bromiddal, -jodiddal vagy kálium-jodiddal;- valamely fém-alkoxiddal, pl. nátrium- vagy káliura-metoxiddal, -etoxiddal, propoxiddal;- valamely fém-alkántioláttal, pl. egy alkántiol, előnyösen metántiol, etántiol vagy propántiol nátriumsójával;- valamely tiocianáttal, pl. nátrium-tiocianáttal. A kiindulási anyagokat oldószerben reagáltatjuk, amely lehet pl. metanol, etanol, propanol vagy etilénglikol; Így olyan további köztiterméket kapunk, amelynek (V) általános képletében Rh.-R8, X és Z jelentése a mór megadott, kivéve az X = -SOR9 képletű csoportot. Ebben a lépésben a reakciófeltételek a (IV) általános képletű epoxi-trién-köztitermékre vonatkoztatva a következők: A cianidvagy halogenid-reagenst legalább 1, előnyösen 3-10 raólarányban alkalmazzuk és a reakcióhőmérséklet 0 °C-nál nagyobb, előnyösen 10 és 50 °C közötti. A fém-alkoxid-reagenst legalább 1, előnyösen 10-20 mólarényban alkalmazzuk, s a reakcióhőmérséklet meghaladja a szobahőmérsékletet, az előnyösen a refluxhőmérséklet. A fém-alkil-Bzulfid-reagenst. legalább 1, előnyösen 2-3 mólarányban alkalmazzuk, a reakcióhőmérséklet meghaladja a szobahőmérsékletet, az előnyösen 30 és 70 °C közötti. A tiocianát-reagenst általában ecetsavval (ecetsavszármazékkal) együtt alkalmazzuk; a tiocianót mólaránya legalább 1, előnyösen 10 és 20 közötti, míg az ecetsav(származék) mólaránya legalább 1, előnyösen 5 és 10 közötti; a reakcióhőmérséklet meghaladja a szobahőmérsékletet, az előnyösen 30 és 70 °C közötti. Az (V) általános képletű köztiterméket azután az acetál-védőcsoport elimináláséra szokásosan alkalmazott valamely módon kezeljük, Így olyan 17/3-hidroxi-célterméket kapunk, amelynek az (I) általános képlet körébe tartozó (I1) általános képletében Rh..R8 és X jelentése a már megadott, kivéve az X = = -SOR9 csoportot. A védőcsoportot elimináló kezelést előnyösen oldószerben, valamely savas vegyület katalitikus mennyisége jelenlétében foganatosítjuk. Az oldószer előnyösen valamely keton, pl. aceton vagy metil-etil-keton, a Bavas vegyület lehet pl. p-toluolszulfonsav, kénsav vagy salétromsav. A b) eljárás szerint az (I) általános képletű célterméket hasonlóan kaphatjuk, oly módon, hogy a (IV) általános képletű epoxi-trién-köztiterméket hidrogéncianiddal, hidrogén-tiocianáttal vagy valamely hídrogón-halogeniddel, pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-fluoriddal reagáltatjuk oldószerben, amely előnyösen DMF, DMSO, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, tetrahidrofurán (THF) vagy dloxán. A c) eljárást a B Folyamatábra szemlélteti. Ebben az eljárásban a kiindulási anyag olyan gonadiónszármazék, amelynek (VI) általános képletében Rh^R8 és X jelentése a már megadott és amely ismert módon előállítható, pl. az Arzneimittelforschung/Drug Rés., 24 (1974), 896-900. oldalain leírtak szerint. A (VI) általános kópletű gonadiónszármazékot oldószerben olyan aminnal reagáltatjuk, amelynek (VII) általános képletében R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szónatomos alkilcsoport vagy R12 és R13 együtt 2-4 szónatomos alkiléncsoportot képez [-(CH2)n-, ahol n=2-4); a reagens pl. dimetil-aniin, dietil-amin, vagy előnyösen pirrolidin. Az oldószer előnyösen valamely rövidszénláncú alkohol, pl. metanol, etanol vagy propanol, így enaminvegyületet kapunk, amelynek (Vili) általános képletében Rh-.R8, R12, R13 és X jelentése a már megadott. A (VI) általános képletű gonadiónszármazék egy móljára számítva az amint legalább 1, előnyösen 1,5-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
