201091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonatriénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 mólarányban alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet -10 és +70 °C, előnyösen +10 és +40 °C közötti. Az Így kapott (VIII) általános képletü köztiterméket ezután rövidszénláncú alkónsavval reagáltatjuk, pl. ecetsavval, propionsavval vagy vajsavval; igy olyan diénszármazékot kapunk, amelynek (IX) általános képletében Rh.-R8 és X jelentése a már megadott. A rövidszénláncú alkánsavat az oldószereknél szokásos mennyiségben alkalmazzuk; a reakcióelegyben továbbá előnyösen jelen van viz is alkalmasan választott mennyiségben, előnyösen a rövidszénláncú zsírsav mennyiségéhez viszonyított 0,1-5-szörös térfogatarányban. A reakcióhőmórséklet -10 és +50 °C, előnyösen -2 és +10 °C közötti. A (IX) általános képletü diénszármazék-köztiterméket azután dehidrogénezzük diciano-diklór-benzokinon (DDQ) alkalmazásával oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, amely lehet valamely ciklikus éter, pl. dioxán vagy THF, így kapjuk az (I’) általános képletü gonatriénszármazékot. A DDQ-t a (IX) általános képletü köztitermék mennyiségéhez viszonyított legalább 1, előnyösen 1,5— -3 mólarányban alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet 10 és 50 °C közötti, általában szobahőmérséklet. Az olyan gonatriénszármazék-célterméket, amelynek (I) általános képletében R1...!!8 és Y jelentése a már megadott és X jelentése -SOR9, ahol R* jelentése a már megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy oxidáljuk az akár a) eljárás, akár b) eljárás szerint előállított, az (I) képlet körébe tartozó (I”) általános képletü vegyületet, amely utóbbi képletben Rh.-R® és Y jelentése a mór megadott. Oxidálószerként valamely persót, előnyösen nátrium- vagy kólium-perjodátot alkalmazunk oldószerben, amely előnyösen viz és alkohol, pl. metanol vagy etanol elegye. A reakcióhőmérséklet előnyösen 10 és 30 °C közötti. Az olyan célterméket pedig, amelynek (I) általános képletében RX...R8 és X jelentése a mér megadott és Y jelentése -COR10 általános képletü csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I’) általános képletü vegyületet bármely ismert módon acilezzük. A továbbiakban előállítási példákkal ismertetjük részletesebben a találmányt, amelyekre a találmány nem korlátozódik. 5 HU 1. példa 17c£-Klórmetil-17/3~hidroxi-130-metil-gona-4,9,~ ll-trién-3-on előállítása. (A) lépés: 8,83 g (32,90 mmól) 13/3-metil-gona-4,9,ll-trién-3,17-diont feloldunk 420 ml THF-ben. Ezután 22 ml etilénglikolt és - katalitikus mennyiségben (800 mg) - p-toluolszulfonsavat adunk hozzá és az elegyet 0 °C-ra hűtjük jégfürdőben. Ezután hozzáadunk 43,8 ml etil-ortoformiótot és az elegyet 0 °C hőmérsékleten, nítrogénáramban három órán át keverjük, majd 5 ml trietil-amin hozzáadásával 5 megállítjuk a reakciót. A folyékony reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, s előbb nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd telített sósvizes oldattal mossuk. A mosott vizes fázist 200 ml diklór-me- 10 ténnal extraháljuk, s a kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; igy kapunk 14,37 g nyersterméket sárga olajos alakban, amelyet szilikagél oszlopon 15 kromatograf ólunk, eluenBként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A kapott tisztított termék 7,09 g (kitermelés: 69%) 3-etiléndioxi-13/3-metil-gona-4,9,ll-trién-17-on. 20 (B) lépés: A fent leirt (A) lépésben kapott 7,09 g (22,69 mmól) 3-etiléndioxi-130-metil-gona-4,9,ll-trién-17-ont feloldjuk 70 ml DMF-ben, majd hozzáadunk 9,26 g trimetil-szulfónium- 25 -jodidot és nitrogén áramoltatása közben szobahőmérsékleten öt percig keverjük a reakcióelegyet. Ezután hozzáadunk 6,37 g kálium—t—butoxidot és további negyvenöt percig folytatjuk a keverést nitrogén áramoltatása 30 közben, szobahőmérsékleten. A folyékony reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és ebből ammónium-klorid telitett vizes oldatával, majd telített sósvizes oldattal mossuk. A mosott vizes fázist 300 ml etil-acetáttal ext- 35 raháljuk, a kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomóson szárazra pároljuk; igy kapunk 9,86 g nyersterméket barna olajos alakban, amelyet szilikagél oszlopon kroma- 40 tografálunk, eluensként n-hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. A kapott tisztított termék 6,04 g (kitermelés: 81,1%) 3-etiléndioxi-13/5-nietil-gona-4,9,l l-trién-17/3-spiro-l’,- 2’-oxirán amorf szilárd anyag alakjában. 45 (C) lépés: A (B) lépésben kapott 3,01 g (9,22 mmól) 3-etil0ndioxi-13/3-metil-gona-4,9,ll-tri0n-17ß-8piro-l’,2’-oxiránt felodjuk 120 ml DMF- 50 -ben, majd szobahőmérsékleten öt perc alatt hozzácsepegtetünk 3 ml tömény hidrogén-kloridból és 25 ml DMF-ből álló oldatelegyet. A kapoLt elegyet negyvenöt percig keverjük nitrogén áramoltatása közben szobahőmérBék- 55 létén, majd jégfürdőben lehűtjük és 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátos vizes oldat hozzáadásával megállítjuk a reakciót. A folyékony reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, s előbb vízzel, majd telített sósvi- 60 zes oldattal mossuk. A mosott vízob fázist 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, a kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; igy kapunk 7,73 g nyerster- 65 méket sárga olajos alakban, amelyet szilika-201091 B 5
