201091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonatriénszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

A találmány tárgya eljárás gonatriénszárma- citását, amely miatt a használata rendkívül

zékok előállítására, valamint ezen anyagokat veszélyes és ezért nem kívánatos, továbbá

1 HU 201091 B 2

tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek gyógyászati hatékonysága abban áll, hogy befolyásolják, szabályozzák a hipo- 5 flziseredetű gonadotropin hormon termelését és felszabadulását a szervezetben, vagyis anti-gonadotrópiás hatásúak és Így endometriosis kezelésére alkalmazhatók.

Az endometriosis kezelésének igen haté- 10 kony gyógyászati hatóanyagaként ismerik az anti-gonadotrópiás hatású, ún. danazolt; ugyanakkor mind erőteljesebben lép fel igény a danazolnál hatékonyabb ilyen jellegű gyógyászati hatóanyag iránt. 15

A találmányunk olyan - részben új - vegyületek előállítását teszi lehetővé, amelyeknek nagyobb az anti-gonadotrópiás hatékonysága, minél fogva kisebb adagok elegendők az endometriosis hatásos kezelésére, 20 mint amennyi a danazol-hatóanyagból szükséges.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati hatóanyagok olyan gonatriénszármazékok, amelyeknek (I) általános képle- 25 tóben

Rl jelentése 1-3 szénatomos akilcsoport,

X jelentése halogénatom, cianocsoport,-OR9, -SR9, -SOR9 vagy -SCN általános képletű csoport, amelyekben R9 30 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R*-R8 jelentése hidrogénatom,

V jelentése hidrogénatom vagy -(O)CR10 általános képletű csoport,

ahol R10 jelentése 1-3 szénatomos al- 35 kilcsoport.

A következőkben részletesebben értelmezzük a találmány szerinti gonatriénszármazékok szerkezetét meghatározó (I) általános képletet. Abban 40

R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagyis metil-, etil-, n-propil- vagy i-propilcsoport, előnyösen metil- vagy etil-csoport;

X jelentése halogénatom, vagyis fluor-, 45

klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom,' továbbá ciano-, tiocianáto-csoport, vagy -OR9, -SR9, -SOR9 általános képletű csoport lehet ahol R9 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil- 50 csoport, előnyösen metil-csoport;

R^R8 jelentése hidrogénatom,

Y jelentése hidrogénatom vagy -C(0)R10 általános képletű csoport, ahol R10 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-, 55 előnyösen metilcsoport.

A találmány szerinti eljárással előállitható, a fentiekben körülirt gonatriénszármazékok közül ismert a technika állásából (FR M. 7158. leírás) a 17oC-metoximetil-17ß-hidroxi- 60 -ösztra-4,9,ll-trién-3-on. Azonban az ott közölt eljárásnak több olyan hátránya is van, ami miatt az alkalmazása nem célszerű. Ezen hátrányok között megemlítjük az eljárás folyamán alkalmazott HgClz igen nagyfokú toxi- 65

azt is ki kell emelni, hogy a közölt eljárásnak a szterikus szelektivitása is igen kedvezőtlen, mert a ß-izomer túlsúlyban képződik.

A találmányunk szerinti új eljárás kiküszöböli a fenti hátrányokat, nevezetesen, toxikus HgClz-ot nem alkalmaz és a szterikus szelektivitása rendkívül jó, azaz extrém módon magas oC-konfigurációjú termék képződik, s ß-izomer alig.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű gonatriénszármazékok közül különösen előnyösek például az alábbiak:

17cC-(ciano-metil)-17ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9,1 l-trién-3-on,

17cC-(ciano-metil)-17ß-hidroxi-13ß-etil-gona-4,-9.11- trién-3-on,

17cO(clano-metil)-17ß-hidroxi-13ß-etil-gona-4,-9.11- trién-3-on-17cC-acetát, 17oC-kl0rmetil-17ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9,ll-trión-3-on,

17cC-kl0rmetil-17ß-hidroxi-13ß-etil-gona-4,9,ll-trién-3-on,

17cC-(metoxi-metil)-17ß-hidroxi-13ß-metil-gona-4,9,ll-trién-3-on,

17cC-(metoxi-metil)-17ß-hidroxi-13ß-etil-gona-4,9,ll-trién-3-on,

17oC-metiltiometii-17ß-hidroxi-13ß-etil-gona-:-4,9,ll-trién-3-on,

17oC-(metilszulfinil-metil)-17ß-hidroxi-13ß-etil-gona-4,9,ll-trién-3-on,

17oC- (tiocianáto- me til)-17ß- hid roxi- 13ß-e til- gona-4,9,ll-trién-3-on,

A fentiekben felsorolt, különösen előnyös gonatriénszármazékok előállítási módjának ismertetésére külön kiviteli példákat is közlünk, de az előzőekben, a gonatriénszármazékok szerkezetét meghatározó (I) általános képlet részletesebb értelmezése során kifejtettek alapján idesorolható gonatriénszármazékok hasonló módon szintén előállít— hatók.

Tehát a találmány értelmében a különösen előnyös, valamint a hasonló gonatriénszármazékokat az alábbiakban részletesen íb ismertetendő eljárásváltozatok valamelyikével, az ott kifejtett módszerekkel és alkalmazott anyagok segítségével elő tudjuk állítani.

Az a) eljárást az A folyamatábra szemlélteti. Az a) eljárásban a kiindulási anyag egy (II) általános képletű diketon - R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7 és R8 jelentése a már megadott -, amely vegyület a technika állásához tartozik és azt pl. az 1526961 (1968) és

1526962 (1968) lajstromszámú francia szabadalmi okmányok ismertetik.

A (II) álLalános képletű diketont etilénglikollal, trimetilén-diollal vagy 2,2-dimetil-trimetilén-diollal reagáltatjuk savas feltételek között, pl. savas vegyület katalitikus mennyiségű jelenlétében, amely lehet pl. p-toluolszulforisav, kénsav vagy salétromsav, igy előnyösen védve a (II) általános képletű

3