201090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dideoxicitidin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 201090 B 14 16. példa 10,5 g (0,50 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin, 35.0 g (0,221 mól) butánsavanhidrid és 70 ml vízmentes piridin elegyét szobahőmérsékleten 18 órán ót keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 350 ml forró etil-acetótban oldjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml forró éterrel eldörzsöljük, majd 200 ml forró hexánnal kezeljük és szárítjuk. 8,55 g N-butanoil-2’,3’-dideoxi-5’-butanoátot kapunk, op.: 98-99 °C [&.]u25 = +82° (c=0,53; metanol). 17. példa 0,021 g (0,00010 mól) 2\3’-dideoxi-citidin, 0,25 ml palmitoil-klorid és 51 ml piridin elegyét 0 °C-on 2 órán át keverjük. A reakciót néhány jégdarabka hozzáadásával leállítjuk és a keverést 10 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet 75 ml metilén-kloriddal higitjuk. Az oldatot 2x25 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes rétegeket 25 ml metilén-kloriddal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű forró metanolból átkristályositjuk. 0,58 g. N-palmitoil-2’,3'-dideoxi-citidin-5’-palmitátot kapunk, op.: 86-89 °C; [oCJd20 = +44 (c=0,48, metanol). 18. példa A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-dideoxi-citidint piridinben sztearoil-kloriddal reagáltatunk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearátot kapunk. 19. példa A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-dideoxi-citidint piridinben benzoesavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-benzoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-benzoátot kapunk. 20. példa 21,1 g (0,100 mól) 2',3’-dideoxi-citidin, 30.0 g (0,29 mól) ecetsavanhidrid és 1,0 liter vízmentes etanol elegyét 70-75 °C-on egy órán át keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 100 ml toluollal hígítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 25,3 g szilárd N-acetil-2\3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 140 °C; [of]D25 = +103° (c=0,56, metanol). -> 9,50 g (0,045 mól) 2\3’-dideoxi-citidin, 15,8 g (0,100 mól) 2-metil-propionsavanhidrid és 500 ml vízmentes etanol elegyét 65-70 °C-on egy órán át keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 200 ml etanolban oldjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 100 ml vízmentes forró etanolból átkristályositjuk. Két generációban összesen 8,50 g terméket kapunk,, amely az N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin és 2-metil-propionsav 1:1 arányú keverékéből áll, op.: 112-113 °C; [dC]d25 = +69° (c=0,50, metanol). 3,0 g fenti mintát 500 ml forró etil-acetátban oldunk és az oldatot 200 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonót-oldattal mossuk. A vizes réteget 200 ml etil-acetóttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 1,50 g N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 58-62 °C; [oC]d25 = +84° (c=0,48, metanol). A szilárd termék számos oldószerrel gélt képez. 21. példa 22. példa 9,50 g (0,045 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin, 15,8 g (0,100 mól) butánsavanhidrid és 500 ml vízmentes etanol elegyét egy órán át 65-70 °C-on keverjük. A homogén oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 200 ml vízmentes etanolban oldjuk, szűrjük és 100 ml-re bépárolva megindítjuk a kristályosodást. Első generációként 6,80 g terméket kapunk, amely az N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin és butánsav 2:1 arányú keverékéből áll, op.: 146-147 °C; [oC]d25 = = +78 °C (c=0,53, metanol). A fenti termék 6,60 g-os mintáját 500 ml forró etil-acetátban oldjuk és az oldatot 100 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget 100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 4,50 g N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 154-156 °C; [dC]d25 = +88° (c=0,56, metanol). A szilárd anyag számos oldószerrel gélt képez. 23. példa A 22. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,3’-dideoxi-citidint vízmentes etanolban palmitinsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-palmitoil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
