201090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dideoxicitidin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 201090 B 16 A 22. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,,3'-dideoxi-citidint vízmentes etanolban sztearinsavanhidriddel reagáltatunk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk. 24. példa. 25. példa 1,0 g (0,0047 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin, 2,30 g (0,010 mól) benzoesavanhidrid és 100 ml vízmentes etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban szárazi’a pároljuk. A maradékot 100 ml éterrel kezeljük a benzoesavas-etil-észter melléktermék eltávolítása céljából. A maradékot 110 ml etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott N-benzoil-2’,3’-dideoxi-citidin 174— -175 °C-on olvad, [cClu20 = +90“ (c=0,5, metanol). 26. példa 0,50 g (0,0017 mól) N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetát 100 ml 16%-os metanolos ammóniával képezett elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálássál tisztítjuk. Az eluálást 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük el; A korai frakciókból 0,060 g N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidint kapunk, op.: 140 °C; [cGd25 = +103° (c=0,56, metanol). A későbbi frakciókból 0,100 g 2’,— 3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot nyerünk, op.: 151-156 °C [oC]d25 = +91° (c=0,45, metanol). Hasonló eredményeket kapunk abban az esetben, ha N-acetil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-acetátot szobahőmérsékleten metanol, víz és trietil-amin 7:2:1 arányú elegyével egy órán át kezelünk. 27. példa 3,40 g (0,0097 mól) N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-meti)-propanoát) és 150 ml 15%-os metanolos ammónia elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, majd 25:1 arányú metilén-klorid/metanoleleggyel N-(2-metil-propanoil)-2’,3’-dideoxi-citidint [oC]d25 = +79° (c=0,50, metanol), majd 15:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-(2-metil-propanoát)-ot [cC]uzs = +67° (c=0,54, metanol) eluálunk. 28. példa 3,40 g (0,0097 mól) N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5'-butanoát és» 150 ml 15%-os metanolos ammónia elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk; 25:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálás után N-butanoil-2’,3’-dideoxi-citidint, majd 15:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel történő eluálás után 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-butanoétot kapunk, op.: 99-103 °C, [cí]d25 = +76° (c=0,54, metanol). 29. példa A 28. példában ismertetett eljárással analóg módon N-palmitoil-2',3’-dideoxi-citidin-5’-palmitoátot metanolos ammóniával reagáltatunk. Ily módon N-palmitoil-2’,3'-dideoxi-citidint és 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-palmitátot kapunk. 30. példa A 28. példában ismertetett eljárással analóg módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearátot metanolos ammóniával reagáltatunk. Ily módon N-sztearoil-2’,3’-dideoxi-citidint és 2’,3’-dideoxi-citidin-5’-sztearátot kapunk. 31. példa 1,05 g (0,005 mól) 2’,3’-dideoxi-citidin és 5 ml dimetil-formamid oldatához 2 ml (0,015 mól) N,N-dimetil-formamid-dimetilacetált adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 1,2 g 2’,3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidint kapunk, kitermelés 93%. 32. példa 0,532 g (0,002 mól) 2\3’-dideoxi-N-[(dimetil-amino)-metilén]-citidin, 3,0 ml ecetsavanhidrid és 4,0 ml piridin elegyét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő 2’,3’-dideoxi-N-[ (dimetil-amino)-metilén]-citidin-5'-acetátot tartalmazó oldathoz 5,0 ml metanolt adunk és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5,0 ml toluollal hígítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hidrolizáljuk és szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Ezután 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással 1,05 g 2’,3’-dideoxi-citidin-S’-acetátot . kapunk, op.: 154- -156 °C, [dC]d25 = +91° (c=0,45, metanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
