201089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tilozin és 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin származékok előállítására
13 HU 201089 B 14 4. példa 9-Dezoxo-9-hidroxi- 10,11,12,13-te trahidro-tilozin-dimetil-acetát (5. vegyület) 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin-dimetil-acetált (4. vegyület) (2 g 2,2 mmól) feloldunk 40 ml vízmentes etanolban és hozzáadunk 0,15 g (4 mmól) nátrium-bórhidridet és az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán keresztül keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékhoz adunk 40 ml vizet, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, lÍ2C03-tal víztelenítjük és szárazra pároljuk. Kitermelés: 1,6 g (79,8%). A termékre jellemző fizikai állandók: lH-NMR (CDCb) 4 ppm 3,61 (3H, s, 3”’OCH3), 3,51 (3H, s, 2,,,OCH3), 3,28 (3H, s, 20-OCH3), 3,23 (3H, s, 20-OCH3), 2,49 [6H, s, N(CH3)z). 33C-NMR (CDCb) 4 ppm 171,95 (C-l), 103,58 (C-l'), 102,18 (C-20), 100,89 (C-l”*), 96,22 (C-l”), 61,66 (C-3’”OCH3), 59,61 (C-2”’OCH3), 53,19 (C-20 0CH3), 49,75 (C-20 OCHs). 5. példa 9-Dezoxo-9-hidroxi-10,11,12,13-tetrahidro-tilozin (6. vegyület) A módszer 9- Dezoxo-9-hidroxi-10,11,12,13-tetrahidro-tilozin-dimetil-acetált (5. vegyület) (2 g, 2 mmól) feloldunk 50 ml acetonitrilben, majd hozzáadunk 50 ml vizet és 0,2 ml trifluor-ecetsavat. A rekcióelegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük, majd a reakcióoldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 8-8,5 pH-ra lúgositjuk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat telitett nátrium-klorid oldattal mossuk és KíCOs-tal víztelenítjük. A nyers terméket (1,5 g) szilikagél kolonnán tisztítjuk. Kitermelés: 1,1 g (57,9%). A termékre jellemező fizikai állandók: íH-NMR (CDCb) 4 ppm 9,67 (H, s, C-20), 3,61 (3H, s, 3”’OCH3), 3,51 (3H, s, 2”’OCH3), 2,49 [6H, s, N(CH3)z] “C-NMR (CDCb) 4 ppm 202,73 (C-20), 171,95 (C-l), 103,58 (C-l’), 100,89 (C-l’"), 96,22 (C-l”). B módszer 50 ml etanolban feloldunk 1 g 9-dezoxo-hidroxi-tilozint (le. vegyület) és hozzáadunk 0,35 g palládium/szén (10%) katalizátort és az elegyet szobahőmérsékleten három órán keresztül 0,5 MPa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Az izolálást az 1. példa A módszerénél közölteknek megfelelően végezzük. A kitermelés: 0,9 g (89,6%) hidrogénezett termék. A termék megegyezik az 5. példa A módszerénél előállítottal. 6. példa 4 ’-Demikarozil-10,11,12,13-tetrahi dro-tilozin (7. vegyület) 50 ml etanolban feloldunk 1 g 4’-demikarozil-tilozint (lb. vegyület) és a 4. példának megfelelően hidrogénezzük. Az izolálást az 1. példa A módszere szerint végezzük. Kitermelés: 0,91 g. A termékre jellemező fizikai állandók: 13C-NMR (CDCb) 4 ppm 214,51 (C-9), 202,77 (C-20), 171,95 (C-l), 103,57 (C-l’), 100,89 (C-l’”) ‘H-NMR (CDCb) 4 ppm 3,61 (3H, s, 3”’OCHs), 3,51 (3H, s, 2”’OCH3), 2,49 [6H, s, N(CH3)z]. 7. példa 4 ’-Demikarozil-10,11,12,13- tetrahidro-relomicin (8. vegyület) A módszer 50 ml etanolban feloldunk 1 g 4’-demikarozil-relomicint, majd hozzáadunk 0,3 g palládium/szén (10%) katalizátort és az elegyet 0,5 MPa hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten két órán keresztül hidrogénezzük. Az izolálást az 1. példa A módszere szerint végezzük. A kitermelés: 0,9 g. A termékre jellemző fizikai állandók: 3H-NMR (CDCb) 4 ppm 3,61 (3H, s, 3”’OCHs), 3,51 (3H, s, 2"’OCH3), 2,49 (6H, s, N(CH3)2] l3C-NMR (CDCb) 4 ppm 214,70 (C-9), 171,72 (C-l), 103,58 (C-l’), 100,89 (C-l”’). B módszer 4’-Demikarozil-10,11,12,13-tetrahidro-tilozint (7. vegyület) 5 g, (6,4 mmól) feloldunk 70 ml metanolban, és hozzáadunk 14 ml 0,4 M foszfát puffert (pH=7,5) és 0,24 g (6,4 mmól) nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz adunk 75 ml vizet és kloroformmal (3x25 ml) extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat telitett nátrium-klorid oldattal mossuk, K2COs-tal víztelenítjük. Az oldószer elpárologtatása után kapott termék 4,2 g (84,5% kitermelés). A termék megegyezik a 7. példa A módszerénél kapott termékkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
