201089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tilozin és 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin származékok előállítására
15 HU 201089 B 16 8. példa 4 ’-Demikarozil-9-dezoxo-9-hidroxi-l 0,11,12,13- -tetrahidro-tilozin (11, vegyület) 5 4 ’-Demikarozil-10,11,12,13-tetrahidro-tilozint (7. vegyület) (2,3 g 3,0 mmól) feloldunk 50 ml szárított metanolban, és hozzáadunk 3,07 ml trifluor-ecetsavat. Két nap múlva izoláljuk a 4’-demikarozil-10,ll,12,13- 10 tetrahidro-tilozin dimetilacetált (9. vegyület). Az izolálást a 3. példa szerint végezzük. A nyers terméket (2 g, 2,43 mmól) 30 ml vízmentes etanolban feloldjuk. Az oldathoz adunk 0,14 g (3,7 mmól) nátrium-bórhidridet 15 és a rekcióelegyet szobahőmérsékleten hat órán keresztül keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, majd hozzáadunk 30 ml vizet és kloroformmal extraháljuk. Az ÖBSzeöntűtt extraktumokat szárítjuk és szá- 20 razra pároljuk. Ily módon 1,8 g 4’-demikarozil-9-dezoxo-9-hidroxi-10,11,12,13-tetrahidro-tilozin-dimetil-acetált (10. vegyület) kapunk, amelyet az 5. példa A módszere szerint acetállá hidrolizálunk. Kitermelés: 1,5 g (79,4%) 25 cim szerinti vegyület. A termékre jellemző rezonancia vonalak: iH-NMR (CDCU) £ ppra 9,67 (H, s, C-20), 3,60 (3H, s, 3”’OCH3) 3,50 (3H, s, 2”’OCH3), 2,49 [6H, 30 s, N(CH3)2), ^C-NMR (CDCh) £ ppm 202,73 (C-20), 171,99 (C-l), 103,56' (C-l’), 100,87 (C-l”’). 35 9. példa Tilozin-aldoxim (12. vegyület) 40 172,46 (C-l), 149,83 (C-20), 147,12 (C-ll), 142,14 (C-13), 134,86 (C-12), 118,90 (C-10), 103,89 (C-l*). 100,73 (C-l’”), 96,05 (C-1”). M* 930. 4,58 g (5,0 mmól) tilozint (1. vegyület) feloldunk 100 ml etanolban és állandó keverés közben hozzáadunk 2,5 ml piridint és 0,348 g 5 mmól hidroxil-amin-hidrokloridot, majd visszafolyató hűtő alatt nitrogén at- 45 moszférában 15 percig forraljuk. Miután a reakcióelegy kihűlt, hozzáadunk 50 ml vizet és a pH-t In nátrium-hidroxid oldattal 7,5-re beállítjuk. Majd az elegyet csökkentett nyomáson 1/3 térfogatra töményítjük és kloro- 50 formmal (2x150 ml) extraháljuk. A kloroformos extraktumokat összeőntjük és K2CŰ3-tal víztelenítjük, szűrjük és szárazra pároljuk. Kitermelés: 3,95 g (84,9%). A termék izomerek elegye, amelyet szilikagél kolonnán elválaszt- 55 hatunk (A rendszer). A termékre jellemző rezonancia vonalak: IR (CHCI3) 1585, 1670, 1705, 2720 cm*1 sávnál eltűnik, UV (EtOH) Xaax* 283 nm, log£ 4,3 60 41-NMR (DMSO-ds) £ ppm 10,07 (=N-OH, C-20, D2O adagolásra eltűnik), 7,19 (H, d, H-ll), 6,46 (H, d, H-10), 5,87 (H, d, H-13) UC-NMR (DMSO-ds) £ ppm 202,72 (C-9), 65 10. példa Tilozin-oxim-dimetil-acetál (13. vegyület) 4,40 g (4,6 mmól) tilozin-dimetil-acetált (le. vegyület) feloldunk 20 ml piridinben és hozzáadunk 2,76 g (39,7 mmól) hidroxilamin HCl-t, majd a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 9 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez adunk 200 ml vizet és az elegyet 9,0 pH-ra lúgositjuk In NaOH-oldattal, majd csökkentett nyomáson betöményitjük és kloroformmal extraháljuk (1x200 ml). A kloroformos fázist KíCOs-tal víztelenítjük és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. így 3.9 g (86,9%) nyers terméket kapunk. A termékből 2,0 g-ot 200 g szilikagélen kromatografálunk (A rendszer). Ily módon 1,50 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelyre jellemző fizikai állandók: Rf (A) 0,443 Rf (B) 0,786 IR (KBr) 1710, 1610 cm*1 UV (EtOH) Xmax. 272 nm, log£ 4,18 íR-NMR (DMSO-ds) £ ppm 10,51 (=N-0H), D2O adagolásra eltűnik, 7,07 (1H, d, H-ll), 6,17 (1H, d, H-10), 5,56 (1H, d, H-13), 3,46 (3H, s, 3”’OCH3), 3,37 (3H, s, 2”’OCH3), 3,20 [6H, s, 2x20-(OCH3)], 2,41 [6H, s, N(CH3)2] M* 976 11. példa Tilozin-oxim (14. vegyület) 1,9 g (1,95 mmól) tilozin-oxim-dimetil-acetált feloldunk 50 ml acetonitrilben, majd hozzáadunk 50 ml vizet és 0,2 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán keresztül keverjük, majd a végterméket az 5. példának megfelelően izoláljuk. így 1,15 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél kolonnán tisztítunk. Kitermelés: 0,65 g (35,8%) következő fizikai állandójú terméket kapunk: Rf (A) 0,314 !H-NMR (DMSO-ds) £ ppm 10,65 (=N-OH), DzO adagolásra eltűnik, 9,65 (1H, s, -CHO). 10
