201089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tilozin és 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin származékok előállítására
1 Uli 201089 13 2 A találmány tárgya eljárás tilozinszármazékok, így tilozin-oximok, 10,11,12,13-tetrahidro-Lilozin, 10,11,12,13-Letrahirdo-tilozin-származékok és 10,11,12,13-tetrahidro-Lilozin-oximok és ezek származékainak előállítására. Ezeket a vegyületekeL gyógyszerkészítmények, különösen antimikrobás hatású gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazhatjuk. A (I) képletü Liloziri 16 tagú makrolid antibiotikum, amelyet az állatgyógyászathan alkalmaznak. A vegyület.re jellemző; hogy kél neutrális cukrot és egy bázisos cukrot tartalmaz és a molekula ágiikonjában a C-10, 12, helyzetben kettóskötés, a 020 helyzetben formilcsoport, és a C-9 helyzetben karbonilcsoport van. Ismert, hogy néhány tilozinszármazékot már előállítottak, így ismertek a következők: 9-dezoxo-9-hidroxi-tiloz.in (le) (Tetrahedron Lett. 1977 (12) (1045), 20-dezoxo-20-hidroxi-tilozin (la) (Tylosin D, relomicin) és 9,20-didezoxo-9,20-dihidroxi tilozin [J. Med. Chem. 13 1011 (1972)]. Ismert, hogy néhány tilozinszármazékot úgy állítottak elő, hogy neutrális cukrokat [J. Am. Chem. Soc. 97 4001 (1975) és bázisos cukrokat hidrolizáltak (J. Am. Chem. Soc. 98 7874 (1976)]. Ismert, hogy a 19 deformil-4'-demikarozil tilozin 10,11,12,13-tetrahidro származékait állítják elő, ha palládium/szén katalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezést végeznek [4 345 069 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1982)] és fekete platina katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel 10,11,12,13-tetrahidro-5-0- -mikaminozil tilonolidot-diel il-acetált állítanak elő [070 170 európai közrebocsátási irat (1982)]. Ismert, hogy 16 tagú makrolidokat úgy hidrogéneznek, hogy például leukomicin A3 származékok valamelyikét PLOz katalizátor jelenlétében tetrahidroszármazékká reagáltatnak, miközben a diének redukálódnak, míg az aldehidek nem [Chem. Pharm. Bull. 24 (8) 1749 (1976)]. Kalkomicinnel - amelyben még ketocsoport is volt - bebizonyosodott, hogy PtOz nem szelektív hatású ugyanis a kettős kötés, az epoxicsoport és a ketocsoport redukálódott, mig palládium/szén katalizátor jelenlétében a kettős kötés és az epoxicsoport hidrogéneződött [J. Med. Chem. 15 (10) 1011 (1972)]. Ismert továbbá, hogy speciálisan készített katalizátor, amelyet palládium-klorid és nátrium-bórhidrid reakciójával állítanak elő, karboriilcsoport esetén polifunkciós telítetlen vegyületben hidrogénezheti a kettős kötést, [J. Org. Chem. 39 3050 (1971)]. A találmány szerinti ejárással (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol R jelentése -CHO, -CH2OH, -CH=N0H vagy -CH(0Cll3)z csoport R' jelentése hidrogénatom R2 jelentése -OH csoport vagy R1 és R2 együttesen jelentik =0 vagy =NOH csoportot R3 jelentése mikarozil csoport vagy hidrogénatom i >. , jelentése vegyérték kötés vagy kellős kötés azzal a megkötéssel, hogy amikor 1 ■■ ■ jelentése kettős kötés, R jelentése -CH=N0H csoport és/vagy R* és R2 együttes jelentése =N0H csoport. Az eljárást úgy végezzük, hogy a) az olyan (1) általános képletü vegyü.letek előállítására, ahol R jelentése -CHO vagy -CHzOll csoport. R1 jelentése H és R2 jelentése -OH csoport vagy R1 és R2 együttesen oxigénatomot jelent R3 jelentése mikarozil csoport vagy hidrogénatom és jelentése vegyértékkótés tilozint, relomicint, 9-dezoxo-9-hidroxi-tilozint vagy a megfelelő 4’-demikarozilszármazékokat nemesfémkalalizátor jelenlétében, alkoholos közegben, szobahőmérsékleten, 0,2- -0,5 MPa hidrogénnyomáson katalitikusán hidrogénezünk, vagy b) az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R jelentése -CHO, -CHzOH, -CH=N0H vagy -CH(0CH3)z csoport R1 és R2 együttes jelentése =N0H csoport vagy oxigénatom R3 jelentése mikarozil csoport vagyhidrogénatom és jelentése kettős kötés, azzal a megkötéssel, hogy7 ha R1 és R2 együttes jelentése oxigénatom, akkor R-CH=N0H csoportot jelent, tilozint, relomicint, tilozin-dimetil-acetált vagy ezek l’-demikarozil-származékait feleslegben lévő hidroxil-amin-hidrokloriddal, alkoholos közegben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten oximezzük, majd kívánt esetben i) kapott (I) általános képletü vegyületet, ahol R jelentése -CHO csoport R* és R2 egy'üttes jelentése oxigénatom, R3 jelentése mikarozil csoport vagy hidrogénatom és n-y\s jelentése vegyértékkötés, alkohol és foszfát-puffer elegyében, fém-hidriddel, előnyösen NaBH4-del R helyén-CHzOH csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítjuk vagy ii) az olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R jelentése -CHO csoport R1 és R2 együttes jelentése oxigénatom és R3 jelentése mikarozil csoport vagy hidrogénatom 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
