201087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-metán-difoszfonsavak származékok előállítására
11 HU 201087 B 12 visszafolyatás közben. Lehűtés és szobahőmérsékleten történő állás közben kristályosodik ki a termék. Ezt szűrjük és acetonnal és petroléterrel mossuk. Termelés: 0,64 g (az elméletileg számított 45%-a) l-(5-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, mely 208 °C-on olvad, bomlás közben. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 1,14 g (10 mmol) 2-amino-5-metil-tiazol, 2,0 ml (12 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 2,65 ml (20 mmol) dietilfoszfit keverékét 4 és fél órán át melegítjük 120-125 °C-on. A felszabaduló etanolt ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetát-metanol eleggyel eluálva) tisztítjuk, így 1,97 g (termelés: az elméletileg számított 49%-a) l-(5-metil-tiazol-2-il-amino)-metén-l,ldifoszfonsav-tetraetilésztert nyerünk, viszkózus, olajos anyag alakjában. 6. példa 4,02 g (8,7 mmol) l-(5-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 30 ml 1 n sósavban 18 órán át forralunk, visszafolyatés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűljük le, kevés metanolt adunk hozzá, majd szűrjük. A szüredéket egy órán át forraljuk, visszafolyatás közben, metanolban, forrón szűrjük és kétszer mossuk forró metanollal. Termelés 2,90 g (az elméletileg számított 95%-a) l-(5-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, mely 290 °C-on olvad, bomlás közben. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 2,93 g (16,6 mmol) 2-amino-5-fenil-tiazol, 3,3 ml (19,9 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 4,4 ml (33,5 mmol) dietilfoszfit keverékét először két órán át 120 °C-on, majd két órán át 130 °C-on melegitjük. A felszabaduló etanolt a reakció folyamán ledesztilláljuk. A lehűlés közben szilárduló terméket kromatografálással tisztítjuk (szilikagélen, etilacetát-metanol eleggyel eluálva). így 4,12 g (termelés: az elméletileg számított 54%-a) l-(5-fenil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavtetraetilésztert nyerünk, mely 151-153 °C-on olvad. 7. példa 2,5 g (5,96 mmol) l-(benzimidazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 25 ml 1 n sósavban oldunk és 26 órán ét melegítjük 100-110 °C-on. A reakció folyamán a termék finom, fehér csapadék alakjában kiválik. Ezt forrón szűrjük és vízzel, végül metanollal mossuk. így 0,23 g (termelés: az elméletileg számított 13%-a) l-(benzimidazol-2-il-amino)-metán- 1,1-difoszf'onsavat kapunk, mely 265 °C-on olvad, bomlás közben. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 6,66 g (50 mmol) 2-amino-benzimidazol, 10,0 ml (60 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 13,3 ml (101 mmol) dietilfoszfit keverékét két órán át keverjük 125-130 °C-on, míg több etanol már nem desztillál át. A maradékot oszlopkromatografálással (szilikagélen, 9:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluálva) tisztítjuk. így 2,89 g (termelés: az elméletileg számított 14%-a) l-(benzimidazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert nyerünk, mely 169-170 °C-on olvad. 8. példa 7 g foszfortrikloridot 4,0 g foszforossavval keverünk össze és egy órán át melegítjük 60 °C-on, keverés közben. A reakcióelegyhez 6,12 g N-(tiazol-2-il)-formamidot adunk és további 6 órán át melegitjük 60 °C-on. Ezután 30 ml vízzel összekeverjük, leszívatjuk, vizes metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 2,0 g 1—(tia— zol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat nyerünk, mely bomlás közben olvad, 275 °C-on. 9. példa 2,0 g (20,4 mmol) kristályos ortofoszforsavat 3,5 g (25,5 mmol) foszfortrikloriddal egy órán át keverünk 55-60 °C-on. Ezután 4,08 g (20,0 mmol) N-(4-fenil-tiazol-2-il)-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 24 órán át hagyjuk állni 60 °C-on. Ezután 10 ml 80%-os foszforsavat adunk hozzá és egy éjszakén át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután ismét felmelegitjük 60- -70 °C-ra és további 1,37 g (10 mmol) foszfortrikloridot adunk hozzá, 2 órán ét 60- -70 °C-on tovább keverjük, 30 ml vizet és 20 ml acetont adunk hozzá és 2 órán át keverjük 60 °C-on. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük le, a finom, halványsárga csapadékot szűrjük és viz-aceton (3:2) eleggyel mossuk. A maradékot úgy tisztítjuk, hogy egyszer 1:1 arányú viz-aceton eleggyel és kétszer metanollal felforraljuk. így 180 mg (az elméletileg számított 2,6%-a) l-(4-fenil-tiazol-2-il-amino)-metén-l,l-difoszfonsavat kapunk, mely bomlás közben olvad, 298 °C-on. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 13,22 g (75 mmól) 2-amino-4-fenil-tiazolt 5 órán ót. melegítünk 40 ml hangyasavval 110 °C-o;i. Ezután szobahőmérsékletűre hűtjük és jégre öntjük. A termék fehér csapadék alakjában vélik ki. Ezt szűrjük, jeges vízzel utánmossuk. Petroléterböl étkristályositjuk, így 7,01 g (termelés: az elméletileg számított 45,8%-a) N-(4-fenil-tiazol-2-il)-formamidot nyerünk, mely 161-164 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
