201087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-metán-difoszfonsavak származékok előállítására
13 HU 201087 B 14 10. példa 2,74 g l-(tiazol-2-il-amino)-metán - 1,1- -difoszfonsavat (1. példa) 10 ml vizben szuszpendálunk és kevertetés közben 10 ml 2N nátriumhidroxidot csepegtetünk az oldathoz. A kapott oldatot bepároljuk és a szirupszerű maradékot 40 ml metanollal kevertetés közben hígítjuk. A kristályos csapadékot szűrjük és szárítjuk. Az (1) képlet.ü 1- - (tiazol-2-il-amino)-metán-1.1-difoszfonsav-dinátrium-sót kapjuk, op.: 320 °C fölött. 11. példa A 10. példában leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet is: dinét. rium-l-(5-metiltiazol-2-il-amino)-metán-1,1-difoszfonát op.: 300 °C fölött. 12. példa 0,954 mg l-(tiazol-2-il-amino)-met.án-l,l-difoszfonsavat (1. példa) 10 ml vizben oldunk és csepegtetve, keverteLés közben az oldathoz hozzáadunk 1,018 g ezüst-nitrátot, 5 ml vízben oldva. Az elegyet 30 percen át kevertetjük, a csapadékot szűrjük, metanollal és dietil-éterrel mossuk. így az l-(tiazol-2- -il-ami no (-metán-1,1-difoszfonsav-diezüst- sóját kapjuk, op.: 320 °C fölött. 13. példa 9,98 g (23,3 mmól) l-(5-but-l-il-tiazol-2- -il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetil-észtert 100 ml IN sósavban 46 órán át 110— -120 °C-on tartunk. Ezután a reakcióelegyet 70 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 50 ml acetont; ekkor kiválik a termék. Az elegyet 2 órán ét visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük és a csapadékot forrón szűrjük. A terméket forró acetonnal mossuk. így az 1- -(5-but-l-il-tiazol-2-il-amino)-metén-l,l-difoszfonsavat kapjuk, amely 267 °C-on bomlás közben olvad. E sav dinátrium-sóját a 10. példában leírttal analóg eljárással állíthatjuk elő. A kiindulási anyagot pl. a következő módon állíthatjuk elő. Egy elegyet, amely 5,72 g (40,2 mmól) 2- -amino-5-but-l-il-tiazolt, 8,03 ml (48,2 mmól) ortohangyasav-trietil-észtert és 10,46 ml (81,2 mmól) dietil-foszfitot tartalmaz, 3 órán át 120-125 °C-on tartunk. A felszabaduló etanolt a reakció közben ledesztillóljuk. A nyesterméket oszlopkromatográfiával (szilikagélen, futtatószerként etil-acetát:metanol eleggyel) tisztítjuk. Sárga olaj alakjában az l-(5-but-l-il-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetil-észtert kapjuk. 14. példa A 13. példában leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket, valamint e vegyületek dinátrium-sóit: l-(5-prop-l-il-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav [o.p.: 275 °C (bomlik)l, l-(5-prop-2-il-Liazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav [o.p.: 255 °C (bomlik)] és l-(5-etil-tiazo)-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav [o.p.: 243 °C (bomlik)]. 15. példa 1,58 g l-[N-(tiazol-2-il)-N-metil-amino]-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetil-észtert 10 ml IN sósavban oldunk és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált csapadékot forrón szűrjük és vizes metanollal mossuk, így az 1—[N— (tiazol-2—il)— -N-metil-amino]-metán-l,l-difoszfonsavat kapjuk, amelynek o.p.-ja 263 °C (bomlás közben). E sav dinátrium-sóját analóg módon állíthatjuk elő a 10. példában leírt eljárással. A kiindulási anyagot pl. a következők szerint állíthatjuk elő: 3,86 g (10 mmól) l-(tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetil-észtert 40 ml tetrahidro-furánban oldunk és kb. 0 °C-on nitrogénatmoszférában kb. 5 perc alatt az oldathoz hozzáadunk 0,25 g (10,5 mmól) nátrium-hidridet. . Az elegyet 1,5 órán át kevertetjük, miközben a hőmérséklet 20- -25 °C-ra emelkedik. Ezután 20-25 °C-on hozzáadunk, csepegtetve, 1,42 g (10 mmól) metil-jodidot. Az elegyet 2,5 órán ét kevertetjük. A nyesterméket oszlopkromatográfiával (szilikagél; etilacetát:aceton) tisztítjuk. Az l-[N-(tiazol-2-il)-N-metil-amino]-metán-1,1-difoszfonsav-tetraetil-észtert kapjuk, olaj alakjában. 16. példa Önmagában ismert módon, például ahogy ezt az 1-10., 13. és 15. példákban leírtuk, állíthatjuk elő továbbá a következő vegyületeket: l-(l-metil-imidazol-2-il-amino)-metén-l,l-difoszfonsav, o.p.: 323 °C; l-(oxazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, o.p.: 245 °C (bomlik); l-[N-(tiazol-2-il)-N-(n-butil)-amino]-metán-1,1-difoszfonsav, o.p.: 173 °C; l-(5-klórtiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav, o.p.: 191 °C. 17. példa Egyenként 50 mg hatóanyagot, például l-(tiazol-2-il-amírio)-metán-l,l-difoszfonsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
