201087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-metán-difoszfonsavak származékok előállítására
9 HU 201087 B 10 dául 0,01-10 mg, a parenterális, például intravénás adagolásra alkalmas dózisforma például 0,01-0,1 mg, előnyösen 0,02-0,08 mg, az orális dózisforma például 0,2-2,5 mg, előnyösen 0,3-1,5 mg/kg testtömeg hatóanyagot tartalmaz. Az előnyös egységdózis orális adagolás esetén 10-100 mg, intravénás adagolás esetén 0,5-5 mg és naponta legfeljebb négyszeri adagolásban. Orális adagolás esetén a nagyobb dózis a korlátozott reszorpció miatt szükséges. Hosszabb ideig tartó kezelés során a kezdeti nagyobb dózisokat általában alacsonyabb dózisokkal válthatjuk fel, hogy a kívánt hatást fenntarthassuk. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ill. sók kitermelése minden esetben (hacsak másként nem adjuk meg) az elméleti érték kb. 20 és kb. 80%-a között helyezkedik el. Semmiképpen sem zárható ki azonban, hogy a találmány szerinti eljárás optimalizálása esetén a kitermelések még kedvezőbbekké Lehetők. 1. példa 6,57 g (17 mmól) l-(tiazol-2-il-aminol-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert oldunk 70 ml 1 n sósavban és 6 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakció folyamán a termék finom, fehér csapadék alakjában vélik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, szűrjük és vizes metanollal mossuk. Így 4,33 g (termelés: az elméletileg számított. 93%-a) l-(tiazol-2-il-amino)-metén-1,1 -difoszfonsavat kapunk, mely 275 °C-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő. 10,0 g (0,1 mól) 2-amino-tiazol, 20,0 ml (0,2 mól) ortohangyasav-trietilészter és 26,6 ml (0,2 mól) dietilfoszfit keverékét egy órán ót forraljuk visszafolyatás közben. A felszabaduló etanolt ledesztilláljuk, miközben a belső hőmérséklet lassanként körülbelül 150 °C-ra emelkedik. A maradékot kloroformban felvesszük és szilikagélen átszűrjük. A nyersterméket oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetóttal eluélva) tisztítjuk. így 4,37 g (termelés: az elméletileg számított 11%-a) 1 - (tiazol-2-il-amino)-metán-l ,1-difoszfonsav-tetraetilésztert nyerünk, mely 103- -104 °C-on olvad. 2. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő az l-(benzoxazol-2-il-amino)-metán-1,1-difoszfonsavat, mely 270 °C-on olvad, bomlás közben. 3. példa 4,36 g (10 mmol) l-(benztiazol-2-il-amino (-metán-1,1-difoszfonsav-tetraetilésztert 40 ml 1 n sósavban 6 órán át melegítünk 110-120 °C-on. A reakció folyamán a termék finom, fehér csapadék alakjában válik ki. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hütjük, szűrjük és vizes metanollal mossuk. így 3,09 g (termelés: az elméletileg számított 95%-a) l-(benztiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat nyerünk, mely 290 °C-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: 3,0 g (20 mmol) 2-amiano-benztiazol, 4,0 ml (24 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 5,3 ml (40 mmol) dietilfoszfit keverékét 5 órán át melegítjük 120-125 °C-on. A reakció kezdeténél kiváló sárga csapadék fokozatosan ismét oldatba megy. A felszabaduló etanolt a reakció alatt ledesztilláljuk. Az állás közben szilárduló nyersterméket oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetát-metanol elegygyel eluálvu) Lisztitjuk. igy 5,62 g (termelés: az elméletileg számított 64%-a) l-(benztiazol-2- il-amino l-metán-1,1 -difoszfonsav-tetraetilésztert. nyerünk, mely 165-167 °C-on olvad. 4. példa 1,30 g (3,2 mmol) l-(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 20 ml 1 n sósavban 20 órán át melegítünk 100 °C-on. Lehűtés után 20 ml metanolt adunk hozzá. Az ezt követő keverés során a termék finom, fehér kristályos anyag alakjában válik ki. A szüredéket metanollal és petroléterrel utánamossuk. így 615 mg (termelés: az elméletileg számított 67%-a) l-(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-l,l-difoszfonsavat kapunk, mely bomlás közben olvad 294 °C-on. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 2,33 g (20 mmol) 2-amino-4-metil-tiazol, 4,0 ml (24 mmol) ortohangyasav-trietilészter és 5,3 m) (40 mmol) dietilfoszfit keverékét 4 órán át melegítjük 120-125 °C-on. A felszabaduló etanolt ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatografálással (szilikagélen, etilacetát-metanol eleggyel eluélva) tisztítjuk, így 1,32 g (a termelés: az elméletileg számított 17%-a l-(4-metil-tiazol-2-il-amino)-metán-1,1-difoszfonsav-tetraetilésztert kapunk, viszkózus, olajos anyag alakjában. 5. példa 1,97 g (4,9 mmol) l-(5-metil-tiazol-2-il-amino)-met.án-l,l-difoszfonsav-tetraetilésztert 20 ml 1 n sósavban 6 órán ét forralunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
