201087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-metán-difoszfonsavak származékok előállítására
7 HU 201087 B 8 lás esetén, körülbelül 20-1000 mg, előnyösen 30-300 mg, illetve intravénás adagolás esetén körülbelül 1-25 mg, előnyösen körülbelül 1- -10 mg, melyet előnyösen több azonos menynyiségű részadagra osztva használunk. A gyógyászati készítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakúak. Ezeket az önmagéban ismert, módon, a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal keverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadása után tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel. Megfelelő hordozóanyagok főként a töltőanyagok, például a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalciumfoszfátok, például a trikalciumfoszfét vagy a kalciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, példáid a keményítőcsirizek, melyek kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményító felhasználásával készülnek, zselatin, tragant, metilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, például a fent említett keményítők, továbbá karboximetil-keményitók, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamely sója, például nátriumalginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó- és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, példáid magnézium- vagy kalciumsztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagok megfelelő, adott esetben gyomornedv-rezisztens bevonattal lehetnek ellátva, melyek készítésére többek között tömény cukoroldatokat, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titánoxidot tartalmaznak, továbbá lakkoldatokat, melyek megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készültek, vagy a gyomornedv-rezisztens bevonatok készítésére megfelelő cellulózkészitmények, példul acetil-cellulózftalát vagy hí droxi-propil-metil-cellulózf tálát oldatait használjuk. A tablettákhoz vagy a drazséinagbevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmentet adhatunk, például a különböző hatóanyagmennyiséget tartalmazó készítmények azonosítása és felismerése céljából. További orális adagolásra alkalmas készítmények a zselatinból készült nyitható kapszulák, valamint a puha, zselatinból és egy lágyító anyagból, például glicerinből vagy szorbitból készülő lágy kapszulák. A nyitható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, például 6 laktózzal, kötőanyagokkal, például keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal keverve tartalmazzák. A puha kapszulákban a hatóanyag előnyösen egy megfelelő folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált, emellett szintén tartalmazhatnak stabilizáló anyagokat. Reklális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekként példáid a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyag és egy kúpalapanyag keverékéből állnak. Kúpalapanyagokként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhirdogének, polietilénglikolok vagy a magasabb szénatomszámú alkanolok megfelelőek. Alkalmazhatók továbbá zselatin-végbélkúpok is, melyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékéből állnak. Alapanyagokként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének jönnek számításba. Parenterális adagolásra elsősorban egy hatóanyag vizoldható alakjának vizes oldatai, például egy vizoldható só vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, például megfelelő olajos injekciószuszpenziók jönnek számításba. Ez utóbbiak készítéséhez megfelelő lipofil oldószereket vagy anyagokat, például zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etiloleátot vagy triglicerideket használunk. Alkalmazhatunk vízzel készített injekciószuszpenziókat, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen a kalcium-anyagcsere megbomlására viszszavezethető megbetegedések, például reumás megbetegedések és főként osteoporosis kezelésére alkalmasak. 0,01 mg/kg testsúly mennyiségű hatóanyag adagolása a patológiás elmeszesedést, illetve a kemény szövetek feloldódását csak jelentéktelen mértékben befolyásolja. 100 mg/kg testsúlynál nagyobb dózisnál hosszantartó toxikus mellékhatások lépnek fel. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat mind orálisan, mind hipertóniás oldatként szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatjuk. Az előnyös napi dózis ennél a felhasználásnál orális adagolás esetén körülbelül 0,1-5 mg/kg, szubkután és intramuszkuláris adagolás esetén körülbelül 0,1-1 mg/kg és intravénás adagolás esetén körülbelül 0,01-2 mg/kg. A felhasznált vegyületek dózisa azonban változtatható is, és ez függ az olyan körülményektől, mint a megbetegedés jellege és súlyossága, a kezelés időtartama és az alkalmazott vegyület. Az egyszeri dózisforma pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
