201087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-metán-difoszfonsavak származékok előállítására
1 HU 201087 B 2 A találmány tárgya eljárás új szubsztituált amino-metán-difoszfonsavak, főként (I) általános képletű heteroaril-amino-metándifoszfonsavak és sóik - mely képletben Rí szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, vagy halogénatommal C-szubsztituólt t.iazolil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált imidazolil-csoport, helyettesítetlen oxazolil-csoport vagy hel.vettesitetlen, benzo-kondenzált, 5-tagú, heteroatomioklként 2N atomot vagy 1 N atomot és 1 O vagy 1 S atomot tartalmazó heteroarilcsoport, és R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -előállításéra, valamint eljárás a találmány szerint előállítható vegyületeket. hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra. Rí heteroarilcsoportként például az imidazolilcsoportok, például az imidazolil-2-ilvagy -4-il-csoport, tiazolilcsoportok, amilyen pl. a tiazol-2-il-, valamint a tiazol-5- vagy -4-il-csoport; oxazolilcsoportok, például az oxazol-2-il-csoport, továbbá az oxazol-4-il-csoport; benzimidazolilcsoportok, például a benzimidazol-2-il-csoport; benzoxazolilcsoportok, például a benzoxazol-2-il-csoport vagy benztiazolilcsoportok, például a benztiazol-2- -il-csoport szerepelhetnek. Az említett nem-benzokondenzélt Rí csoportok egy, a bevezetőben említett szubsztituenst' tartalmazhatnak. Rí csoportok például az 1—(1—4 szénatomos)-alkil-imidazol-2-il-csoportok, például az l-metil-imidazol-2-il-csoport; oxazol-2-il-, tiazol-2-il-csoport, 4- és 5—(1 —4 szénátomos)-alkil-tiazol-2-il-csoportok, például a 4- vagy 5-metil-tiazol-2-il-csoport, 5-fenil-tiazol-2-il-, benzoxazol-2-il- és benztiazol-2-il-csoport. Az előzőekben és az ezután következőkben .rövidszénláncú ‘ jelzővel jellemzett csoportok és vegyületek alatt olyanok értendők, melyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Továbbá az általános fogalmak a következő jelentésűek: 1-4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, n-propil- vagy az n-butilcsoport, továbbá az izopropil-, az izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Halogénatomként pl. legfeljebb 35 atomszámú halogénatomok jönnek számításba, így például a fluor-, klór-atom, vagy a brómatom. Az (I) általános képletű vegyületek sóiként főként azok gyógyászatilag felhasználható bázisokkal alkotott sói, például a nem-toxikus, a periódusos rendszer la, Ib, Ila és Ilb csoportjába tartozó fémekkel alkotott sók, példul az alkálifémsók, főként a nátrium- vagy kéliumsók, alkáliföldfémsók, főként a kalcium- vagy magnéziumsók, réz- vagy cinksók, továbbá az ammóniával vagy szerves aminokkal vagy kvaterner aminóniumbázisokkal, például adott esetben C-hidroxilezet.t alifás aminokkal, főként a mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)alkil-aminokkal, például a metil-aminnal, etil-aminnal, dimetil- vagy dietil-aminnal, mono-, di- vagy trifhidroxi-(rövidszénláncúlalkill-aminokkal, például etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy trietanol-aminnal, tris(hidroxi-metil)-amino-metánnal vagy 2-hidroxi-terc-butil-aminnal vagy az N-[hidroxi-(rövidszénláncú )alkil]-N,N-di(rövidszénláncúlalkil-aminokkal, illetve az N-[polihidroxi-(rövid szénlánc ú)-alkil]-N-( rövidszénláncú lalkil-aminok kai, például a 2-(dimetil-aminol-etanollal vagy a D-glukaminnal vagy a kvaterner alifás ammónium-hidroxidokkal, például a tetrabutil-ammónium-hidroxiddal alkotott ammónium-sók említendők. Ezzel összefüggésben az is megemlíthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek (I’l általános képletű belső sók alakjában is előfordulhatnak. Az említett vegyületeket ennek megfelelően egy erős protonsavval, például egy halogénhidrogénsavval, kénsavval, szulfonsavval, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval vagy szulfaminsavval, például N-ciklohexil-szulfaminsavval kezelve a megfelelő (I”) általános képletű savaddiciós sóvá is alakíthatjuk, ahol áP a protonsav anionja. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így kifejezett szabályozó hatást fejtenek ki a kalcium-anyagcserére melegvérűeken. E vegyületek főleg patkányokon kifejezetten gátolják a csont-reszorpciót, melyek az Acta Endocrinol. 78, 613. (1975) szerinti kísérleti körülmények között 0,01- -1,0 mg/kg szubkután adagolás során a szérum-kalciumszint PTH-indukált emelkedésével vagy a TPTX (Thyroparathyroidectomised) patkány-modellen 0,001-1,0 mg szubkután adagolás esetén a Ü3-vitamin által kiváltott kísérleti hiperkalcaemiával mutatható ki. Ezen kívül 1,0-100 mg/kg orális adagolás esetén gátolják a Walker-256-tumorral indukált tumor-hiperkalcaemiát. Ezen kívül a Newboult, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963), valamint Kaibara és munkatársai J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) által leirt patkány-adjuváns arthritis kísérleti elrendezésben 0,01- -1,0 mg/kg szubkután dózisban a krónikus arthritikus folyamat kifejlődésének jelenlös gátlása figyelhető meg. Ezért az (I) általános képletű vegyületek és sóik előnyös hatóanyagai olyan gyógyszerkészítményeknek, melyek a kalcium-anyagcsere zavaraival hozhatók kapcsolatba, például az ízületek gyulladásos megbetegedései, ízületi porcelváltozások, osteoporosis, periodontitis, hyperparathyreoidismus és véredényekben vagy beültetett protéziseken létrejövő kalciumfelhalniozódós. Előnyösen kezelhetők az olyan megbetegedések, melyeknél nehezen oldódó kalciumsók normálistól eltérő felhalmozódása figyelhető meg, például az arthritikus jellegű megbetegedések, például Morbus Bechterew, neuritis, bursitis, periodontitis és tendinitis, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
