201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
hatású gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezeknek a vegyületeknek mindegyikében megtalálható az (m) általános képletű - a képletben X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, n értéke 1 vagy 2, és Z egy hid- 5 rofób molekularészt szimbolizál - molekularész. A .hidrofób molekularész' meghatározás e helyütt egy lipofil csoportra utal, amely a hidroxi-metil-glutársavhoz hasonló felső lánchoz egy megfelelő összekötő taggal (.X') 10 kapcsolódva, képes az enzim felületén, egy hidrofób kötőhelyen, amely a HMG-CoA szubsztrát száméra közömbös, megtapadni, és ezáltal a molekula hatékonysága megnövekszik azokhoz a vegyületekhez képest, ame- 15 lyeknek képletében Z helyén hidrogénatom áll. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidroxicsoport, valamint 1-4 20 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport; R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; 25 n értéke 1 vagy 2; Z jelentése (n) általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése olyan -K-R1® általános képletű csoport, ahol 30 K jelentése közvetlen kötés vagy az Rla csoporthoz a szénatommal kapcsolódó -Cll2-0-csoport, és R1® jelentése halogénatommal 35 és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R2 és R2® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom - 40 valamint sóik, elsősorban gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A só meghatározás alatt jelen esetben a szerves vagy szervetlen bázisokkal képzett sókat kell érteni. Ezek közé tartoznak töb- 45 bek között az ammóniumsók, az alkálifémsók, beleértve a nátrium-, lítium- és káliumsókat - amelyek egyébként előnyösnek tekintendők -, az alkáliföldfémekkel képezett sók, például kalcium- és magnéziumsók. A szerves 50 bázisok, amelyeknek sóiról szó van, például a következők lehetnek: diciklohexil-amin, benzatin(N,N’-dibenzil-etilén-diamin), N-metil-D-glükamin[l-(metil-amino)-l-dezoxi-szorbit), hidrabamin[N,N’-bisz(dehidroabetil)-etiléndia- 55 min], aminosavak, köztük az arginin, lizin és más hasonlók. A nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók általában előnyösebbnek tekinthetők, azonban például a termék izolálása vagy tisztítása során más sók 60 is hasznosak lehetnek. Az úgynevezett .hidrofób molekularészre" rátérve, a jelen találmány értelmében a hidrofób molekularész egy (n) általános képletű csoport, amelyben 65 7 R1 jelentése olyan -K-R1® általános képletű csoport, ahol K jelentése közvetlen kötés vagy az R1® csoporthoz a szénatommal kapcsolódó -CHí-O-csoport, és Rla jelentése halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R2 és R2® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek két nagy csoportja az (IA), illetve (IB) általános képletekkel jellemezhető. Az (I) általános képletű vegyületek közül mindenekelőtt azok részesítendők megkülönböztetett figyelemben, amelyek (II) általános képletűek, és a képletben R jelentése hidroxicsoport, vagy egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó lítiumatom; R* jelentése hidrogén vagy lítiumatom; X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; Z jelentése (n) általános képletű csoport, ahol R1 fenilcsoportot - amely alkilcsoporttal és/vagy halogénatommal szubsztituált - vagy benzil-oxi-csoportot - amely halogénatommal helyettesített - jelent; R2 és R2® jelentése azonos vagy különböző, és halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Amint látható, az első lépés egy Arbuzov-reakció. Egy (A) általános képletű jódvegyületet egy (III) általános képletű - a képletben Ra jelentése rövid - szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport - foszfonit/foszfit-származékkal, az Arbuzov-reakció körülményeinek megfelelően reagáltatunk melegítés közben, aminek eredményeképpen egy (IV) általános képletű foszfinát, illetve foszfonát keletkezik. A (IV) általános képletű származékok új, eddig még le nem írt vegyületek. A következő lépésben elhasítjuk a foszforatomhoz kapcsolódó alkoxicsoportokat, ami úgy történik, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyület inert szerves oldószerrel, például metilén-dikloriddal készült oldatához egymást követően N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot és (trimetil-szilil)-bromidot adunk, inert atmoszférában, például argongáz alatt. A reakció eredményeképpen (VA) általános képletű foszfinsav keletkezik, ha a (IV) általános képletben Ra jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és (VB) általános képletű vegyület a reakciótermék, ha a (IV) általános képletben Ra rövidszénláncű alkoxicsoportot jelent. Mind az (VA), mind az (VB) általános 8 HU 201085 B 6
