201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201085 B 10 képletű közbenső termékek új, eddig még ie nem irt vegyületek. Ha az előző lépés reakcióterméke (VB) általános képletű vegyület, azt mielőtt tovább lépnénk, észteresiteni kell, amelynek során úgy járunk el, hogy egy (VC) általános képletű alkohollal - a képletben Rb jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - vízmentes piridinben, inert atmoszférában, például argongáz alatt, diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk. Az így keletkezett (VI) általános képletű foszfonsav-észtert, illetve az előző reakciólépésben kapott (VA) általános képletű foszfinsav-észtert ezután inert szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, benzolban vagy tetrahidrofuránban feloldjuk, és inert atmoszférában, például argongáz alatt dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá, majd keveredni hagyjuk. Az elegyet ezután bepároljuk, és újból feloldjuk metilén-dikloridban vagy más megfelelő inert szerves oldószerben. Az oldatot lehűtjük 0 és 25 °C közötti hőmérsékletre, oxalil-dikloridot adunk hozzá és bepároljuk, aminek eredményeképpen a keletkezett nyers klór-foszfonát marad viszsza. Ezt feloldjuk valamilyen inert szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, benzolban, piridinban vagy tetrahidrofuránban, és -20 °C-tól 0 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban egy megfelelő (B) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (VI), illetve (VA) általános képletű vegyület és a (B) reagens mólaránya 0,5:1 és 3:1 értékek közé, előnyösen 1:1 és 2:1 értékek közé esik. A megfelelő mennyiségű (B) általános képletű reagens beadagolása után trietil-amint és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridint adunk az elegyhez; ilyen módon egy (VII) általános képletű adduktot kapunk, ahol Rc jelentése rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport. A következő lépésben elhasítjuk a szilil-éter kötést, amelyet úgy végezhetünk, hogy a (VII) általános képletű adduktot feloldjuk inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, és tömény ecetsavat, majd tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk az oldathoz. A kapott termék egy (VIII) általános képletű vegyület, ahol Rx jelentése alkilcsoport. A (VIII) általános képletű észtert ezt követően a megfelelő savvá, vagy alkálifémsóvá hidrolizélhatjuk, amikor is a kapott termék képletében R* jelentése hidrogén- vagy alkálifém-atom. A hidrolízist valamilyen erős bázissal, például lítium-hidroxiddal, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy más inert szerves oldószerben, inert atmoszférában, például argongáz alatt, 25 °C-on végezhetjük úgy, hogy a (VIII) általános képletű észter minden egyes móljára 1-1,1 mól bázist számítunk. Ilyen módon a megfelelő (VIIIA) általános képletű alkálifémsót kapjuk, amelynek képletében R jelentése rövidszénláncú alkilvagy alkoxicsoporl. A (VIIIA) általános képletű sóból valamilyen erős savval, például sósavval állíthatjuk elő a megfelelő (VIIIB) általános képletű savat. A (VIII) általános képletű észtereket, amelyeknek képletében R jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, (VIIIC) általános képletű alkálifém kettős sókká alakíthatjuk, ha valamely erős bázissal 50-60 °C-on reagáltatjuk, és a bázis-észter mólarányt úgy választjuk meg, hogy az 2:1 és 4:1 közötti érték legyen. A (VIIIC) általános képletű disókat átalakíthatjuk ezután egy olyan megfelelő (I) általános képletű savvá, ahol R jelentése hidroxicsoport, azaz egy (VIIID) általános képletű vegyületté. Az átalakítást erős savakkal, például sósavval végezhetjük. A fenti reakciósor kiindulási anyagát, az (A) általános képletű jodidot a (C) általános képletű brómvegyületből - amely ismert vegyület, és előállítását leirták: Tetrahedron Lett. 26: 2951 (1985) - kaphatjuk meg, ha azt N,N-dimetil-formamidban feloldva, imidazol és 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, inert atmoszférában, például argongáz alatt, (terc-butil-difenil-szilil)-kloriddal reagáltatjuk. Az így kapott termék egy (D) általános képletű vegyület, amelyet inert szerves oldószerben, például etil-metil-ketonban, vagy N,N-dimetilformamidban feloldunk, és inert atmoszférában, például argongáz alatt nátrium-jodidot adva az elegyhez, állítjuk elő az (A) általános képletű jodidot. Egy (B) általános képletű kiindulási vegyületet, attól függően, hogy Z és X milyen jelentéssel bírnak, az alábbiak szerint állíthatunk elő: Ha a (B) általános képletben Z jelentése egy (n) általános képletű csoport, és X jelentése oxigénatom, vagyis a vegyület (Bl) általános képlettel írható le, akkor úgy járunk el, hogy egy (E) általános képletű aldehidet valamilyen redukálószerrel, például lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal vagy nátrium-(tetrah id rí do-borát )-tal redukálunk. Egy olyan (B) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z jelentése (n) általános képletű csoport, és X iminocsoportot szimbolizál, vagyis egy (B2) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy (E) általános képletű aldehidet oxidálunk, például olyan módon, hogy az acetonos oldatához Jones-reagenst adunk, majd a keletkezett (F) általános képletű savat metilén-dikloridban szuszpendálva oxalil-dikloriddal a megfelelő savkloriddá alakítjuk, amelyet azután valamilyen inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban tömény ammónium-hidroxiddal reagaltatunk. A reakció eredményeképpen egy (G) általános képletű savamidhoz jutunk, amelyet valamilyen redukálószerrel, például lítium-! tetrahidro-aluminatl-tal redukálva kapjuk a megfelelő (B2) általános képletű vegyületet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
