201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 HU 201085 B 36 ként a nyers amint olajként kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke dietil-éteraceton 7:3 rendszerben 0,60. A foltokat foszformolibdénsavval, illetve ultraibolya fénnyel tesszük láthatóvá. Az amint sósavval képzett sóján keresztül tisztítjuk. A nyers amint, amelynek mennyisége hozzávetőlegesen 1,65 mmól, 8,0 ml vízmentes etanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,52 ul (1,82 mmól) tömény sósavat, és az elegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 15 percen ét keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Ilyen módon fehér kristályos maradékot kapunk, amelyet hideg dietil-éterrel eldörzsölünk, a kristályokat kiszűrjük és vákuumban megszéritjuk. A címben megnevezett amin hidrokloridja finom fehér kristályos anyag, tömege 426 mg (92,4%). D) Metil-(S)-{3-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi]-4-[/{2-(4-fluor-3-m e til-fen il)-4,6- dimetil-benzil}-amino/-me toxi-foszfonil]- butira t) 2,0 mmól, az 1. példa E(6) pontjában leírt módon előállított metil-észtert feloldunk 5,0 ml vízmentes metilén-dikloridban, hozzáadunk 758 /ul (4,9 mmól, 2,0 ekvivalens) dietil-(trimetil-szilil)-amint, és a tiszta éles oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután bepároljuk, 15 ml benzolt adunk hozzá és ismét bepároljuk, majd végül vákuumban megszólítjuk. A nyers szilil-foszfonátot feloldjuk 7 ml vízmentes metilén-dikloridban, lehűtjük 0 °C-ra és először egy csepp N,N-dimetil-formamidot, majd 192 ul (2,2 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-dikloridot csepegtetünk az oldathoz. A világossárga elegyben szemmel látható gázfejlódés indul meg. 1 órányi szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékról kétszer 15 ml benzolt desztillálunk le, majd végül vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeként kapjuk a nyers klór-foszfonátot sárga viszkózus olajként. A fenti klór-foszfonát és 416 mg (1,49 mmól), a C) pontban leírtak szerint előállított amin sósavval képzett sójának 10 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához 641 ul (4,6 mmól, 2,3 ekvivalens) trietil-amint és 24 mg (0,2 mmól, 0,1 ekvivalens) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, majd a kapott sárga éles oldatot argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át kevertetjük. Az elegyet ezután 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldat és etil-acetát keverékével öszerázzuk, a szerves fázist mossuk nátrium-klorid oldatta], vízmentes nátrium-szulfáton megszólítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék 1,1 g sárga olaj, amelyet 60 g szilikagélen flash-kromatográfióval tisztítunk meg. Az eluens hexán és aceton 7:3 arányú elegye. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 588 mg (59,5% tiszta foszfonamidot kapunk, amely egy sárga viszkózus olaj. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke hexán-aceton 7:3 rendszerben 0,20. A kromatogram kiértékelését ultraibolya fényben, illetve foszformolibdénsav színreagenssel végezzük. E) Metil-(S)-{4-[/{-2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzil}-amino/-metoxi-foszfonil]-3-hid roxi- butirát} 588 mg (0,888 mmól) 0) pont szerinti szilil-étert 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 203 ul (3,55 mmól, 4.0 ekvivalens) vízmentes, tömény ecetsavat, valamint 2,66 ml (2,66 mmól, 3,0 ekvivalens), 1.0 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, és argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakán át kevertetjük. Másnap az elegyet hideg vízre öntjük, extraháljuk etil-acetáttal, majd a szerves fázist mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepéroljuk, aminek eredményeképpen 605 mg narancsszínű olaj marad vissza. A nyersterméket 36 g szilikagéllel töltött oszlopon flash-kromatografóljuk, hexán és aceton 1:1 arányú elegyét használva eluensként. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 196 mg (50,4%), a címben megnevezett vegyületet kapunk, ami egy világos, narancsszínű olaj, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke hexán-aceton 1:1 rendszerben 0,16. A folt ultraibolya fényben látható, illetve foszformolibdénsavval előhívható. F) Líthim-(S)-{4-[/{2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzil}-amino/-metoxi-foszfonil ]-3-hidroxi-butirát} 105 mg (0,240 mmól), az E) pontban megadottak szerint előállított diésztert feloldunk 2,0 ml dioxánban, az oldathoz adunk 288 ul (1,2 ekvivalens) 1,0 N lítium-hidroxid-oldatot, és a fehér szuszpenziót argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel meghígítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepóroljuk. A maradékot 100 ml HP-20 gyantára visszük, és víz-acetonitril lineáris gradiens eleggyei eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot felvesszük 50 ml vízben, az oldatot átszűrjük egy 0,4 um-es polikarbonát membránon és liofilizáljuk, aminek eredményeként 70 mg (62,7%) fehér, szilárd halmazállapotú litiumsót kapunk. Elementóranalizis alapján a vegyület 2,41 mól vizet tartalmaz. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,19, ha a kromatogramot metil-diklorid, metanol és ecetsav 20:1:1 arányú elegyével fejlesztjük ki. A foltokat ultraibolya fénnyel, illetve foszformolibdénsav színreagenssel tesszük láthatóvá. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
