201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 HU 201085 B 34 nek tömege 93 mg (63%). Metilén-diklorid-metanol-ecetsav 8:1:1 oldószerelegyben kifejlesztve a vékonyréteg-kromatogramot, a vegyület foltja 0,51 Rf-értékig mozdul el. A foltokat ultraibolya fényben vizsgáljuk, illetve foszformolibdénsavval hívjuk elő. A vegyület ‘H-NMR-spektruma (400 MHz): & 1,53 ppm [3H, d, -0-P0(CH3)-CH2-, 1,87-2,10 Jhp=14,6 Hz) [2H, m, -0-P0(CH3)-CHz-] 2,27 [1H, kettős dublett, -CH(OH)-2,38 -CH2-CO2LÍ, Jhh=8,4 Hz, Jhp= =1,1 Hz] [1H, két dublett, -CH(0H)-CH2-4,29-CO2LÍ, Jhh=4,7 Hz, Jhp= =1,1 Hz] [1H, m, -CH2-CH(OH)-CH2-5,16-5,18-COzLi] [4H, m, Ar-CH2-O-P és F-Ph-7,11-7,52-CH2-O-] [6H, m, aromás protonok] 7. példa Lítium-(S)-{4-[/{2- (4-fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzil}-amino/-metoxifoszfonil]-3-hidroxi- butirét} A) 2-(4-Fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzoesav 1,0 g (4,13 mmól), az 1. példa C(2) pontjában leirt aldehidet feloldunk 10 ml acetonban, az oldathoz 0 °C-on, jeges hűtés mellett, cseppenként 4,1 ml 8,0 n Jones-reagenst adunk, majd a kapott barnászöld szuszpenziót argongáz alatt, szobahőmérsékleten, éjszakén át keverjük. A felesleges oxidálószert 10 ml izopropil-alkohollal elbontjuk, és a kivált krómsókat eltávolítjuk úgy, hogy az elegyet Celit rétegen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot felvesszük etil-acetátban, az oldatot mossuk kétszer egymás után 1,0 N sósavval, telített ammónium-klorid-oldattal és nétrium-klorid-oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöld kristályos anyag tömege 1,011 g, olvadáspontja 153-154 °C. A nyersterméket diciklohexil-aminsóján keresztül tisztítjuk, amit úgy végzünk, hogy a savat 5,0 ml etil-acetátban oldjuk, 823 /ul (1,0 ekvivalens) diciklohexil-amint adunk hozzá, az oldatot hexánnal meghígitjuk, és a kivált kristályokat szűrjük. Ilyen módon 997 mg (55% az aldehidre számolva), 181-183 °C-on olvadó, piszkosfehér színű kristályos sót kapunk. A savat úgy kapjuk vissza, hogy a sót 5%-os kélium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerézzuk, az oldószeres fázist nétrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepéroljuk, aminek eredményeként 554 mg (52% az aldehidre számolva), a címben megnevezett savat kapunk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke metilén-diklorid-metanol 9:1 rendszerben 0,37. A foltokat foszformolibdénsavval, illetve ultraibolya fénnyel tesszük láthatóvá. B) 2-(4-Fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzamid 554 mg (2,14 mmól) fenti savat feloldunk 6.0 ml vízmentes metilén-dikloridban, 1 csepp vízmentes N,N-dimetil-formamidot adunk az oldathoz, majd 0 °C-on, jeges hűtés mellett, egy fecskendő segítségével, cseppenként beadagolunk 205 pl (2,35 mmól, 1,1 ekvivalens) desztillált oxalil-dikloridot. A tiszta, sárga reakcióelegyet argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 1 óra hosszat kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékról kétszer egymás után benzolt desztillálunk le és végül vákuumban megszérítjuk. A nyers savklorid sárga olaj, amelyet 3.0 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és cseppenként 3,0 ml tetrahidrofurén és 2,0 ml tömény ammónium-hidroxid 0 °C-ra hűtött elegyéhez adjuk. Az élénk narancsszínű oldatot argongéz alatt, szobahőmérsékleten, 1 órán át keverjük, víz és etil-acetát keverékével összerázzuk, majd a szerves fázist telitett nátrium-hidrogén-karbonét-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot megszáritjuk vízmentes nátrium-szulfáton és bepároljuk, aminek eredményeként világos narancsszínű kristályok formájában 528 mg (96,1%) nyers savamid marad vissza. A nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéból étkristályosítva 435 mg (79,1%) halványsárga .tűkristályokat kapunk. A tisztított savamid 197-198 °C-on olvad, vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,83, ha kromatogramot dietil-éter-aceton 1:1 elegyben fejlesztjük ki. A foltokat foszformolibdénsavval, illetve ultraibolya fénnyel tesszük láthatóvá. C) [2-(4-Fluor-3-metil-fenil)-4,6-dimetil-benzil ]-amin 5,0 ml 0 °C-ra hűtött vízmentes tetrahidrofuránba beadagolunk 125 mg (3,3 mmól) lítium-(tetrahidrido-aluminát)-ot, és a szürke szuszpenzióhoz adjuk 5 perc alatt, cseppenként, 424 mg (1,65 mmól), a B) pont szerinti amid 5,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A szuszpenziót argongóz alatt, szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk 45 percig. Ezután az elegyet jeges fürdővel 0 °C-ra hűtjük, az alábbi sorrendben 125 pl vizet, 125 /ml 15%-os nétrium-hidroxid-oldatot és további 375 pl vizet adunk hozzá, majd a kicsapódott alumíniumsót kiszűrjük úgy, hogy az oldatot Celit és vízmentes nátrium-szulfát rétegen engedjük ét. A tiszta éles szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredménye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
