201085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201085 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új foszfortartalmú vegyületek - a képletben R jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport; X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport; n értéke 1 vagy 2; Z jelentése (n) általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése olyan -K-R1“ általános képletű csoport, ahol K jelentése közvetlen kötés vagy az Rta csoporthoz a szénatommal kapcsolódó-CH2-0-csoport, és R1“ jelentése halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituólt fenilcsoport; R2 és R2* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; és R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport- és sóik, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban a vér koleszterinszintjét csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. F.M. Singer és munkatársai [Proc. Soc. Exper. Bioi. Med. 102; 370 (1959)], továbbá F.H. Hulcher [Arch. Biochem. Biophys., 146; 422 (1971)] ismertették, hogy bizonyos mevalonátok származékai gátolják a koleszterin bioszintézisét. Endo és munkatársai a 4 049 495, 4 137 322 és 3 983 140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek egy fermentációs terméket, amelyet a koleszterin bioszintézisét gátló hatásúnak találtak. A vegyületet, amelynek szerkezetét vizsgálva Brown és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin I., 1165 (1976)] megállapították, hogy egy komplex mevalolakton, elnevezték kompaktinnak. Az 1 586 152 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban hozták nyilvánosságra a (P) általános képletű szintetikus terméket, amelynek képletében E kémiai kötést, illetve 1-3 szénatomos alkilénhidat vagy viniléncsoportot szimbolizál, a különböző számokkal jelölt R szimbólumok pedig változatos helyettesítőket jelentenek. A vegyület hatása - amint leírták - nem éri el a kompaktinénak 1%-át. A 4 375 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Willard és munkatársai a (Q) általános képletű, a vér koleszterinszintjét és zsírtartalmát csökkentő vegyületek kidolgozásáról számolnak be. A képletben A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; E jelentése közvetlen kémiai kötés, vagy a metilén-, etilén-, trimetilén- és viniléncsoportok bármelyike; Ri, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy halogén-alkil-csoport, fenilcsoport, amely halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-alkilvagy alkoxicsoporttal, illetve 2- -8 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal helyettesített lehet, továbbá egy -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-9 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil-, cinnamil-, fenil- vagy halogén-fenil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, allilcsoport, valamint cikloalkil-, adamantil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot - a szubsztituensek halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogén-alkil- vagy alkoxicsoport lehetnek - viselő 1-3 szénatomos alkilcsoport. A leirás vonatkozik továbbá a megfelelő dihidroxisavakra, amelyek a laktongyűrű hidrolitikus felnyilása során keletkeznek, valamint ezeknek a savaknak a gyógyszerészetileg elfogadható sóira és észtereire, ahol az észteresitő csoport fenil-, 1-3 szénatomos alkil-, valamint dimetil-amino- vagy acetil-amino-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport lehet. Az előzőekben meghatározott valamennyi vegyület esetében azokról az enantiomerekról van szó, amelyeknél a (Q) általános képletű transz-racemát tetrahidropirán gyűrűje (4R)-konfigurációjú. A 443 668 sorszámú, valamint a 548 850 sorszámú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseken alapuló, WO 84/02131 (PCT/EP83/00308) nemzetközi szabadalmi bejelentés révén az (R) általános képletű, heterociklusos mevalolakton analógok váltak ismertté - a képletben R és Ro szimbólumok közül az egyik jelentése (a) általános képletű aromás csoport, míg a másik 1-6 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy egy fenil-(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, ahol az általános képletekben R4 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, a terc-butoxi-csoport kivételével, trifluor-metil-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport; Rs jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-3 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, trifluor-metil-, fenoxi- vagy benzil-oxi-csoport; Rüa jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, 1-2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport; és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
