201084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázisosan szubsztituált 5-halogén-tieno-izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidok előállítására
1 HU 201081 B 2 A találmány bázisosan helyettesített, új 5-halogén-tieno-izotiazol-3(2H )-on-l,l-dioxidok előállítási eljáráséra, valamint az említett vegyúletek gyógyszerként törLénó alkalmazására vonatkozik, félelmi és szorongásos állapotok kezelése céljából. Az EP-A 220 051 számú leírásból mór ismertek anxiolitikus hatású |4-(l-piperazinil)-butil]-tieno- vagy -benzo-izotiazol-3(2H)-on-származékok, ahol a tieno-ve gyúletek a tioféngyűrűben helyettesitőt nem tartalmaznak. Azt találtuk, hogy a tioféngyürü 5-helyzetében halogénatommal helyettesített új tieno-izotiazol-3(2H)-onok a már említett EP-A 220 051 számú leírásban megnevezett helyettesítetlen tiofénvegyületeket hatásukban többszörösen felülmúlják. A találmány tárgya tehát eljárás a csatolt képletrajzon lévő (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóik előállítására, ahol Rí hidrogénatom, Rz klór- vagy brómatom, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Ezeket az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a képletrajzon szereplő valamilyen (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 és n jelentése a fentiekben megadott és X halogénatomot jelent, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben Rí jelentése hidrogénatom, majd az igy kapott (I) általános képletű bázist kívánt eseLben gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk át. Halogénatom alatt a klóratomot, a brómatomot és a jódatomot kell érteni. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyös, melyben Rí hidrogénatom, R2 klóratom és n jelentése: 4. igy különösen előnyös az alábbi vegyület: 5-klór-2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil)-tieno[2,3-d)izotiazol-3(2H )-on-l,l-dioxid. A képletrajzon szereplő (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel valamilyen inert hígítószerben reagáltatjuk. igy például valamilyen (II) általános képletű vegyületet feloldunk egy szerves higítószerben, példának okáért dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, klór-benzolban, dietil-karbonátban vagy acetonban, majd ehhez hozzácsepegtetjük a (III) általános képletű vegyület azonos oldószerrel készített oldatát és a reakcióelegyet ezután keverés közben készre reagáltatjuk. A reakcióidő 30 perc és 15 óra között van, míg a reakció-hőmérséklet 20-150 °C, előnyösen 50- -70 °C lehet és a magasabb reakció-hőmérséklet rövidebb reakcióidővel jár együtt, ami fordítva is igaz. A kapott (I) általános képletű vegyületek feldolgozását a szokásos módszerekkel: bepárlással, kicsapással, só formájában történő kicsapóssal, extrahálással, átkristályosítóssal vagy oszlopkromatografálással végezzük. Jól bevált módszer, ha a vizes fázisból a nyersterméket metilén-dikloriddal extraháljuk. Minthogy az (I) általános képletű szabad bázisok a legtöbb esetben nehezen tisztítható anyagok, ajánlatos a tisztítást jól kristályosodó savaddíciós sókon keresztül végezni. Ennek érdekében a szabad bázist feloldjuk valamilyen alkalmas oldószerben, igy például egy rövidszénláncú alkoholban vagy éterben, illetve acetonban, majd ehhez legalább egy ekvivalens mennyiségben valamilyen protonos savat, igy pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, borkősavat vagy citromsavat adunk. Szükséges esetben bepárlást és metanolból, etanolból, izopropanolból, n-propanolból vagy acetonból átkristályosítást végzünk, adott esetben éter hozzáadása mellett. Ezeket a savaddíciós sókat azután önmagukban véve ismert módszerekkel, így például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel történő reagál tatással, szabad bázisokká lehet átalakítani, melyekből azután gyógyszerészeti szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal végzett reakció útján további sókat kaphatunk. A gyógyszerészeti szempontból elviselhető sók például bizonyos szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval, vagy pedig szerves savakkal, igy citromsavval, borkősavval, maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, almasavval, metán-szulf on savval, amino-szulfonsavval, ecetsavval, benzoesavval és hasonlókkal készült sók lehetnek. A képletrajzon szereplő (II) általános képletű vegyületeket az 1. Folyamatábra szerint, a (IV) általános képletű vegyületekböl kiindulva lehet elöállitani, a szakemberek előtt jól ismert szokásos kémiai munkamódszerekkel. A (IV) általános képletű vegyületek a szakirodalomból nagyrészt ismertek, igy pl. a DE-OS 25 34 689, a DE-OS 28 39 266 és a DE-OS 27 49 640 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokból. A még ismeretlen vegyületeket a szakirodalomból ismert (V) és (VI) általános képletű vegyületekböl kiindulva állíthatjuk elő, ezeket a DE-OS 25 37 070, a DE-OS 28 35 760, a DE-OS 28 38 851 számú nyilvánosságra hozatali iratokban és az EP-A 103.142 számú leírásban ismertetik. Az előállítás módját a 2. Folyamatábra szemlélteti. A (III) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek [K.L. Howard, H.W. Stewart, E.A. Conroy és J.J. Denton, J. Org. Chem. 18, 1484 (1953)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
