201081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo-benzimidazol-származékok előállítására
1 HU 201081 B 2 A találmány tárgya új eljárás farmakológiai szempontból hatásos tiazolo-benzimidazol-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás tiazolo[3,2-a]benzimidazol-származékok előállítására. A 4 214 089 számú, 1980. július 22-én publikált amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan tiazolo[3,2-a]benzimidazol-szórmazékokat ismertet, amelyek daganatgátló hatással rendelkeznek, és/vagy fokozzák az immunválaszt. Számos más vegyület képes' a rákos szövetek burjánzásának a meggátlására, fő mellékhatásuk azonban abban áll, hogy citotoxikusak, azaz a test egyéb szöveteit is károsítják. A fenti leírásban közölt tiazolo(3,2-a]benzimidazol-származékok a leírás szerint csak csekély mellékhatásokat okoznak, és különösen enyhe a pajzsmirigyet károsító hatásuk. A leírás egyik példájában ismertetik a 3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav elóállitását. E vegyületet és rokonait ismertetik továbbá a 4 361 574 számú, 1982. november 30-án publikált amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; e vegyületek gátolják az emlősállatokban előforduló kollagenáz-enzimet. A kollagén a szaruhártyafelület, bőr, gyomor-bélrendszeri zsigerek, ízületi nyálkahártya és egyéb testterületek fő szerves komponense. A kollagenáz-enzimek képesek a kollagén lebontására, s ezáltal lebontják azt a kollagén-alapú szövetet, amely a fentebb említett testterületek fontos szerves komponense. Ennélfogva a kollagenáz-gátló hatóanyagok felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyekben a kollagénes kötőszövet lebomlása központi szerepet játszik: igv például fogíny-bántalmak, reumás ízületi gyulladás, szaruhártyafekély esetében. A 4 214 089 számú, fentebb említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a tiazolo[3,2-a]benzimidazol-származékokat úgy állítják elő, hogy a megfelelő 2,3-dihidro-3-hidroxi-tiazolo[3,2-a)benzimidazol-származékot valamilyen vizes sav és dioxán elegyében visszafolyató hűtő alatt melegítve dehidratálják. E reakciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az A) reakcióvázlatban szereplő (I’) és (II’) általános képletekben n értéke 1 vagy 2; és R jelentése hidrogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és R1 hidrogénatomot, rövid szánláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, trifluor-metil-csoportot vagy halogénatomot jelent. A 4 361 574 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. példája szerint 6 n sósavoldat és dioxán, mint oldószer alkalmazásával és a reakciót visszafolyató hűtő alatt 18 órás forralással végezve mindössze 42% hozamot értek el. Valóban azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítása során ez az eljárás viszonylag kedvezőtlen - 20-50 százalék közötti - hozammal jár, és a reakciótermék tisztitása nehézkes, ami további jelentős veszteséget okoz. A J. Med. Chem. 19, 524 (1976) helyen található közlemény szerint ez az eljárás mindössze 23% hozamot eredményez. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a reakciót szükség esetén melegítéssel valamilyen erős sav - így kénsav, valamilyen szulfonsav vagy foszforsav vagy ezek keverékei - jelenlétében végezzük, akkor a reakció hozama lényegesen megnövekszik, és tisztább terméket kapunk. Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű tiazolo[3,2-a]benzimidazol-származékok előállítására, ahol az (I) képletben n értéke 1 vagy 2; és R1 trifluor-metil-csoportot vagy halogénatomot jelent. A találmány szerinti a) eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben Rí és n jelentése a fentiekben megadott, -C00R jelentése savvagy észtercsoport - kénsav, valamilyen szulfonsav vagy foszforsav, vagy ezek keverékeinek jelenlétében, és kívánt vagy szükséges esetben közömbös oldószer jelenlétében : dehidratálunk, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben víz van jelen, akkor annak mennyisége a savra vonatkoztatva körülbelül 15 térfogat%-nál kevesebb, és a reakciót szükség esetén melegítéssel hajtjuk végre, vagy a b) eljárás értelmében egy (III) általános képletű laktont - ahol a (III) képletben n és Rí jelentése a fentiekben megadott - savval kezelünk. Ha az a) reakciót folyékony sav jelenlétében játszatjuk le, akkor oldószer jelenléte nem szükséges, de oldószer jelen is lehet. Ha azonban a reakciót olyan szulfonsav jelenlétében végezzük, amely a reakció hőmérsékletén szilárd, akkor közömbös oldószert alkalmazunk. Szilárd szulfonsavak esetén oldószerként alkalmazhatók például a halogénezett albánok, igy a diklór-metán vagy a kloroform. Szulfonsavként alifás vagy aromás szulfonsavak, igy alkán- vagy aril-szulfonsavak alkalmazhatók, különösen célszerű az 1-6 szénatomos alkánszulfonsavak vagy a 6-10 szénatomos aril-szulfonsavak alkalmazása. Aril-szulfonsav minőségében például benzol- vagy p-toluol-szulfonsavat használhatunk. Alkalmazhatók továbbá halogénezett szulfonsavak - például klór-szulfonsav - is. A találmány szerinti a) eljárás legelőnyösebb megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy lényegében vízmentes körülmények között dolgozunk; eljárhatunk azonban úgy is, hogy csekély mennyiségű - például a savra vonatkoztatva körülbelül 15 térfogat% - viz van jelen a reakcióelegyben. A víz mennyisége előnyösen legfeljebb körülbelül 10 térfogat% a savra vonatkoztatva, legelőnyösebben körülbelül 5 térfogat%-nál is kevesebb. Ha kénsavat alkalmazunk, akkor célszerű a reakcióelegyben némi viz jelenléte, hogy a szenesedést elkerüljük: ebben az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
