201081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo-benzimidazol-származékok előállítására
3 HU 201081 B 4 esetben a savra vonatkoztatva körülbelül 4 térfogata víz jelenléte előnyös. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten végezzük, elegendő időtartammal a termék optimális hozaménak az elérésére. így például, ha tömény kénsavat alkalmazunk, akkor a reakció időtartama 3-5 óra, és a reakció hőmérséklete 5-25 °C: e feltételek megtartáséval magas - 95 ± 5% - hozamot érhetünk el. Úgy találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületnek a savhoz viszonyított aránya befolyásolja a reakció időtartamát, és ennek alapján a savfelesleg alkalmazása kedvező. Ha például a reagáló komponensek arányát változtatjuk, akkor a reakció időtartama néhány perctől egészen 24 óráig vagy ennél is hosszabb időtartamig terjedhet. A savnak a (II) általános képletű vegyülethez viszonyított térfogat/tömeg aránya általában körülbelül 12:1 és körülbelül 0,3:1 között van, például körülbelül 10:l-töl körülbelül 0,5— 1—ig terjed. A reakció időtartama megrövidíthető a reakcióelegy melegítésével. A reakcióban közömbös oldószereket alkalmazhatunk, általában azonban a reakció hőmérsékletét és/vagy időtartamát kell megnövelni és kompenzálni az opotimális hozamok elérése céljából. Közömbös oldószerként alkánsavakat, például ecetsavat alkalmazhatunk. Mivel a reakció hevítés nélkül is lejátszódhat, ez a fentiekben kifejtett reakcióút végrehajtása során jelentős energiamegtakarítást tesz lehetővé. A találmány szerinti ejárás további fontos előnye, hogy a hozam lényegében kvantitatív lehet, amint ezt az alábbi példákban bemutatjuk. A (II) általános képletű kiinduló anyagokat és előállításukra alkalmas módszereket közöl a 3 704 239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. További észter-analógok hasonló eljárások segítségével állíthatók elő. A (II) általános képletű vegvületekben R előnyösen hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent. — A találmány szerinti a) eljárás vizsgálata során meglepő módon azt találtuk, hogy a reakció során közbenső termékként egy tetraciklusos szerkezetű lakton képződik. Megfigyeltük, hogy ez a közbenső lakton a reakcióelegyből jó hozammal elkülöníthető, ha a reakciót az (I) általános képletű vegyület irányában nem engedjük teljesen végbemenni. A laktonképződés szempontjából vizmenteB körülmények előnyösek. A lakton szerkezetét a (III) általános képlet mutatja, ahol n és Rí jelentése a fentiekben meghatározott: n értéke előnyösen 1. A (III) általános képletű közbenső termékek léte annál is inkább meglepő, mert Bell és munkatársai (J. Med. Chem, 19, 524 (1976)] a laktonképződés körülményei között a lakton helyett egy átrendeződött szerkezetű terméket kaptak. Közelebbről Bell és munkatársai úgy találták, hogy bizonyos diazolo-tiazol-ecetsav-származékok ecetsavanhidriddel a megfelelő laktonszármazékokká ciklizálhatók, azonban a (II) általános képletű vegyületek azonos körülmények között étrendeződéssel gyűrűs tiazinonszármazékokhoz vezettek. Nézetük szerint a különbség a benzolgyűrű elektronos hatásainak a következménye. Ezt figyelerabevéve meglepő, hogy a (III) általános képletű laktonok nemcsak képezhetők - amint itt leírjuk - hanem stabilisak is, és elkülöníthetők. A (III) általános képletű laktonok előállítását úgy végezzük, hogy egy fentiek szerint definiált (II) általános képletű vegyületet kénsav vagy valamilyen szulfonsav, vagy ezek valamilyen keverékének a jelenlétében, és kívánt vagy szükséges esetben közömbös oldószer jelenlétében ciklizálunk. E reakcióban előnyösen ugyanazokat a savakat és oldószereket alkalmazzuk a közbenső laktontermék előállítása során, mint az (I) általános képletű végtermékek készítésében . Előnyösen lényegében vízmentes körülmények között dolgozunk. Ha egy fentiek szerint meghatározott (II) általános képletű vegyületet egy (I) általános képletű vegyületté kívánunk átalakítani, akkor nem kell a közbenső laktonterméket izolálni, hanem elegendő annak in situ képzése. Mivel azonban a közbenső termékként fellépő lakton elkülöníthető, a találmány szerinti b) eljárással a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy fentiekben meghatározott (III) általános képletű laktont savval - előnyösen kénsavval, valamilyen szulfonsavval vagy foszforsavval, vagy ezek keverékével - kezelünk, kívánt esetben a savra vonatkoztatva körülbelül 15 térfogat%-ig terjedő mennyiségű víz jelenlétében. A reakciót előnyösen lényegében vízmentes körülmények között - azaz a savra vonatkoztatva körülbelül 5 térfogat%-ig terjedő mennyiségű viz jelenlétében - játszatjuk le, kívánt esetben közömbös oldószer jelenlétében. Savként előnyösen valamilyen cseppfolyós szulfonsavat vagy valamilyen szilárd szulfonsavat (például p-toluol-szulfonsavat) alkalmazunk, közömbös oldószer, például diklór-metán jelenlétében. A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3-(4-Klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav-elóállíLása 100 g 2,3-dihídro-3-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav-hidrobromid és 200 ml metánszulfonsav elegyét éjszakán ét 500 ml térfogatú, kerekaljú lombikban keverjük. Ekkor a szilikagéles lemezeken végzett rétegkromatográfiás vizsgálat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
