201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására

1?

HU 201080 B

18

14. A fázisokat elválasztjuk, és az alsó, szerves fázist 50 ml vízzel kirázzuk. Ezt a vizes fázist mosófolyadékként használjuk a vizes oldat szűrése után.

15. A 14. pont szerinti vizes fázishoz 2,5 g diatomafóldet adunk, és olyan szűrön vezetjük át, amelyre előzetesen 7,5 g diatomafóldet viszünk vá. A diatomaföldből álló szürőpogácsát a 14. pont szerinti mosófolyadékkal mossuk, majd utána 25 ml ionmentesített vízzel mossuk.

16. A vizes szűrleteket egyesitjük (térfogatuk összesen körülbelül 270 ml, színük vórösbarna) és 10 g deritószénnel 30 percig keverjük 21-23 °C-on, 2,5 g diatomafóldet adunk az elegyhez, és további 5 percig keverjük.

17. A szuszpenziót 7,5 g diatomafóldből álló réteget tartalmazó szűrön vezetjük át. A szürőpogácsát 75 ml vízzel mossuk, majd vákuum alkalmazásával 5 percig szívatva szárítjuk.

18. Ha szükséges, a vizes oldat alján található 1,1,2-triklór-trifluor-etén további mennyiségét elválasztjuk a vizes fázistól.

19. A tiszta, narancsszínű vizes oldathoz (térfogata mintegy 350 ml; pH = 0,9-1,15) izopropil-alkoholt csepegtetünk (10. megjegyzés) a zavarosodásig.

20. Az izopropil-alkohol adagolását megszüntetjük, es hagyjuk, hogy a termék 15 percig kristályosodjon 21-23 “C-on.

21. A szuszpenzióhoz ezután további izopropil-alkoholt adunk összesen 45-60 perc alatt (összesen 1,2 liter iozpropil-alkoholt adunk hozzá), majd a szuszpenziót 60 percig keverjük 0-5 °C-on.

22. A terméket szűréssel elkülönítjük, a szürőpogácsát hideg (0-5 °C hőmérsékletű), 9 : : 1 arányú izopropii-alkohol/viz elegy 2 x x 100 ml mennyiségével (11. megjegyzés) és 100 ml acetonnal mossuk. A terméket (12. megjegyzés) vákuum alkalmazásával a szűrön szívatva további 15 percig szárítjuk, majd vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. 46- -51 g (75-83%) terméket kapunk a cím szerinti vegyület nyers hidroklorid/hidrojodid sókeveréke alakjában, szürkésfehér-fehér, kristályos szilárd anyagként. Az aktivitás alapján számított termelés 60-63,4%.

23. A termék tisztasága az MMR spektrum alapján 95% feletti. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnál a hatékonyság 750-800 mcg/mg az (I) általános képletű hidroklorid vegyület a3 formájából vett analitikai mintához viszonyítva. A terület % alapján számított tisztaság 95% feletti.

1. megjegyzés:

A 7-amino-cefalosporánsav rendkívül finom por. Vegyifülkében vagy más, megfelelő szellőztetéssel ellátott helyen kell kimérni. A ke• zelésnél porálarcot kell viselni.

2. megjegyzés:

A trimetil-szilil-jodiddal végzett valamennyi műveletnél, amennyire lehetséges, vízmentes körülményeket kell biztosítanunk.

3. megjegyzés:

Azt tapasztaltuk, hogy a reakcióidő változó, és valószínűleg a trimetil-szilil-jodid katalizátor (vagy reakcióképes származéka) jelenlétén múlik. 11a úgy látjuk, hogy a reakció lassan megy végbe, a további trimelil-szilil-jodid hozzáadásával meggyorsíthatjuk a reakció befejeződését.

4. megjegyzés:

Fontos, hogy erőteljes forralást végezzünk visszafolyató hűtő alatt, mivel a reakció lejátszódásához a fő hajtóerő a képződő ammónia eltávozása.

5. megjegyzés:

Fontos, hogy ügyeljünk a vízmentes körülmények fenntartására, amikor mintát veszünk a reakcióelegyból. Ez a fentebb vázolt reakciósor valamennyi lépésére vonatkozik.

6. megjegyzés:

Ha az N-metil-pirrolidin adagolásánál a hőmérsékletemelkedés mértéke meghaladja a 10 °C-t, nagyobb mennyiségben képződik a nem kívánt &2 izomer.

7. megjegyzés:

4-6 óránként vizsgáljuk meg a mintákat nagynyomású folyadékkromatográfiával. A reakciónál kritikus tényezők a következők: reakcióhőmérséklet, reakcióidő, a trimetil-szilil-jodid koncentrációja és mennyisége, valamint a reakciókőzeg bázikussága.

8. megjegyzés:

A szuszpenzió nagyon sűrű lesz, és a keverés megkönnyítésére valamennyire hígítanunk kell az 1,1,2-triklói—trifluor-etán közeget.

9. megjegyzés:

A metanol hozzáadása előtt a szuszpenzió olyan sűrű, hogy az összeállt massza a reakcióedény oldalához tapadhat, megnehezítve a tökéletes keverést a metanollal. Meg kell győződnünk arról, hogy a reakcióedényben mindenütt jó és tökéletes a keverés.

10. megjegyzés:

Ehhez rendszerint 0,5-1,0 térfogat izopropanol szükséges.

11. megjegyzés:

Ezt a mosófolyadékot úgy készítjük el, hogy' 90 ml izopropanolt és 10 ml vizet összekeverünk, majd jeges vizes fürdővel 0-5 °C-ra hütjük.

12. megjegyzés:

Egy különállló kísérlet során a terméket a tiszta hidrogénjodid só alakjában különítettük el oly módon, hogy a 11. lépésnél kapott szuszpenziót 125 ml 3 n sósav helyet 125 ml 3 n hidrogénjodiddal kezeltük. A vizes fázist a 13.-24. lépésnél ismertetett módon dolgoztuk fel. Ilyen módon 44,3 g fehér, kristályos hidrogénjodid sót kaptunk. A korrigált nagynyomású folyadékkromatográfiás hatékonyság 105% volt a standard hidroklorid só egy analitikai mintájához viszonyítva. Az ak-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

11