201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
19 III.' 201080 B tivitás alapján számított termelés 7-amino-cefulosporánsavra számítva 56,7%. 8. példa (6R,7H )-7-Amino-3-[ (1-iiietil-l-pirrolidinio)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidroklorid - az (1) általános képletül hidroklorid - átkristályosítása El Járás! 1. 15,0 g (0,045 mól) nyers (1) általános képletei hidrokloridot erőteljes keverés közben egyszerre hozzáadunk 125 ml (3,5 mól, 3,50 ekvivalens) 1 n sósav-oldathoz. 2. A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük környezeti hőmérsékleten. 3. Egyszerre hozzáadunk 8,0 g derítószenet, további intenzív keverés közben, és a szuszpenziót 45 percig keverjük. 4. A deritöszenes szuszpenziót 8,0 g diatomafóldből kialakított rétegen keresztül szűrjük vákuum alkalmazásával, a szűrőn visszamaradó anyagot 35 ml vízzel mossuk és vákummal 5 percig szívatva szárítjuk. 5. A kissé zavaros szürletet 5 /um pórusméretű Millipore szűrőn keresztül szűrjük, és Így 170 ml tiszta, vízfehér, vizes szürletet kapunk. 6. A szürlethez 125 ml izopropil-alkoholt csepegtetünk kezdődő zavarosodásig, 25 perc alatt, erőteljes keverés közben. A zavarosodási pont elérésekor az izopropanol adagolásét megszüntetjük. A szuszpenziót környezeti hőmérsékleten keverjük 15 percig, ezáltal megfelelő gócokat hozunk létre a kristályosodáshoz. 7. További, 475 ml mennyiségű izopropil-alkoholl adagolunk (3. megjegyzés) 25 perc alatt, erőteljes keverés közben. 8. A képződő szuszpenziót jeges vizes fürdő- 5 vei történő hűtés közben 1 órán át keverjük. 9. A szuszpenziói szűrjük, majd a szilárd anyagot izopropanol és víz 9 : 1 arányú hideg (0-5 “C hőmérsékletű) elegyének 2 x 10 x 120 ml mennyiségével (4. megjegyzés) és utána 120 ml acetonnal mossuk. 10. A szűrőpogácsát részlegesen szárítjuk, 15 percig szívatva a szűrőt vákuum alkalmazásával, majd tovább szárítjuk vákuumban 15 (vízgőz bevezetésével való szívatással) 15 órán át 40 “C-on. Ilyen módon 7,87 g (52%) cím szerinti (1) általános képletű hidrokloridot kapunk hófehér, elektrosztatikus, kristályos anyag alakjában (5. megjegyzés) 20 1. megjegyzés: A kiindulási (1) általános képletű hidroklorid móljainak száma 100%-os tisztaságú anyagra vonatkozik. 2. megjegyzés: 25 Az 1 n sósav-oldatot úgy állítjuk elő, hogy 920 ml desztillált vízhez 83 ml tömény sósavat adunk. 3. megjegyzés: A kristályosításhoz felhasznált teljes izopro- 30 pil-alkohol-mennyiség 600 ml, amely az 5. lépésnél kapott tiszta szűrlet térfogatának 3,5- -szerese. 4. megjegyzés: A 108 ml izopropanolbói és 12 ml desztillált 35 vízből álló vizes izopropanolos mosófolyadékot jeges fürdővel hütjük le 0-5 °C-ra. 5. megjegyzés: Az átkristályosított (I) általános képletű hidroklorid analitikai adatai az alábbiak: 20 Analízis Számított Talált KF-re korrigált C% 46,77 46,02 46,71 H% 6,04 6,17 6,10 N% 12,59 12,31 12,49 S% 9,61 9,50 9,64 KFdlzO)-1,47 Maradék (szulfáthamu) <0,1 A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnál ennek az anyagnak a hatékonysága 99,5% az (1) általános képletű hidroklorid standard mintájához képest. A Klett-szám értéke 3 (100,0 mg mintát mérölombikban Milli-Q vízzel 10 ml-re hígítunk, nagynyomású folyadékkromatográfiás mintakészitéshez használatos Milex szűrőn szűrjük; kék fény; úthosszúság körülbelül 1,2 cm/. Azt tapasztaltuk, hogy a .nyers' (I) általános képletű hidroklorid, amelyet úgy állítunk elő, hogy sósavat adunk a végső elegyhez, általában tartalmaz kevés (I) általános képletű hidrogénjodidot, amely a (II) képletű közbenső termékben jelenlevő jodidból képződik. Ezért, bár a vegyület az antibakteriá^ lis hatás szempontjából igen tiszta, rendszerint a fentiek szerint át kell kristályosítanunk az (I) általános képletű hidrogénjodid eltávolítása érdekében. Másrészt, az eredetileg kiváló (I) általá^ nos képletű hidrogénjodid, amely hidrogénjodidnak a végső reakcióelegyhez történő hozzáadásával képződik, mentes az (I) általáftos képletű hidrokloridtól. Ennek megfelelően, az (I) általános képletű hidrogénjodid rendszerint igen tiszta, és nem igényel átkristálvo- 65 sítást. 12
