201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
15 HU 201080 H 1G A. módszere szerint állítunk elő 10,0 g 7- -amino-cefalosporánsavból kiindulva) keverés közben, száraz nitrogén atmoszférában 1 perc alatt lassan hozzáadunk 4,5 ml (42,2 mmól, 1,15 ekvivalens) 98%-os bróm-trimetil-szilánt (gyártó: Aldrich). A reakció lefolyását JH MMR spektroszkópiával követjük. Miután a reakcióelegyet 90 percig kevertük környezeti hőmérsékleten, csak a reakciótermékek (3-bróm-metil-cefalosporin és trimetil-szilil-acetát) nyomait tudjuk kimutatni. A reakcióelegyet ezután enyhén forraljuk viszszafolyató hütő alatt nitrogén atmoszférában, és ismét *H MMR spektroszkópiával ellenőrizzük a reakció lefolyását. 10 nap elteltével a reakcióelegyben még mindig a kiindulási anyagok vannak túlnyomórészt jelen. A kiindulási vegyületnek legjobb esetben is csak 15%-a alakul át a kívánt (61í,7R)-7-[ (trimetil-szilil)-amino)-3-( bróm-melil )-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észterré, amint azt a reakcióelegy *H MMR spektroszkópiás analízisével megfigyeltük (360 MHz értéken mérve; a terület integrálása alapján). C. példa (6R,7R)-7-Amino-3-[ (1-metil-l-pirrolidiriio)-met il]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidroklorid megkísérelt előállítása (GR,7R)-7-l( trimetil-szilil )-amino]-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-( trimetil-szilil (-észter bői 1,1,2- -triklór-trifluor-e tán ban klór-trimetil-szilánnal, N-metil-pirrolidinnel és vizes sósav-oldattal végzett, egymást követő reagáltatással. Hasonló módon járunk el, mint a 7. példában, azzal az eltéréssel, hogy a bróm-trimetil-szilán helyett 5,4 ml (42,2 mmól, 1,15 ekvivalens) klór-trimetil-szilánt használunk. Miután a reakcióelegyet 10 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, az elegyet *H MMR spektroszkópiás vizsgálata (360 MHz) főképpen klór-trimetil-szilán és (6R,7R)-7-[(trimetil-szilil)-amino]-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-kar bonsav-( trimetil-szilil )-észter jelenlétét mutatja. A kiindulási anyagnak a legjobb esetben is csak 5%-a alakult át a kívánt (6R,7R)-7-amino-3- -(l-metil-l-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4- -karboxilát-monohidrokloriddá (amint azt a terület integrálásával kiszámítottuk). 7. példa (6R,7R)-7-Amino-3-l (1-metil-l-pirrolidinio)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-hidroklorid vagy -hidrojodid (I) előállítása az .egyfazekas ’ eljárással Az alábbiakban ismertetjük azokat a tapasztalatokat és megfigyeléseket, amelyeket több megismételt, azonos körülmények között kivitelezett (azonos mennyiségű reakciókomponensek, reakcióhőmérséklet stb.) kísérlet folyamán szereztünk. Eljárás: 1. 50,0 g (0,184 mól) 7-amino-cefalosporánsavat nitrogén atmoszférában hozzáadunk 350 ml 1,1,2-triklór-trifluor-etánhoz (1. megjegyzés). 2. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben egyszerre hozzáadunk 46,5 ml (0,22 mól, 1,2 ekvivalens) hexametil-diszilazánt. 3. Fecskendő segítségével egyszerre hozzáadunk 0,78 ml (6,0 mmól, 0,03 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot (2. megjegyzés). 4. A reakcióelegyet 7-10 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt (3. és 4. megjegyzés). A reakció lefolyását az MMR spektrum vizsgálatával ellenőrizzük (5. megjegyzés). 5. A szililező reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hütjük, 150 ml 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal tovább hígítjuk, és nitrogén atmoszférában 5 °C-ra hütjük. 6. Erőteljes keverés közben 26,83 ml (0,25 mól, 1,4 ekvivalens) N-metil-pirrolidint adunk hozzá 10 perc alatt, miközben a reakcióelegyet 10 °C alatt tartjuk (6. megjegyzés). 7. 47,1 ml (0,33 mól, 1,8 ekvivalens) trimetil— szílil— jodidot adunk lassan, 10-15 perc alatt a reakcióelegyhez intenzív keverés közben, 5 °C-on. Az adagolás folyamán kis mértékű exoterm hőmérsékletemelkedés figyelhető meg. A szuszpenziót 5 °C-on 30 percig keverjük száraz nitrogén atmoszférában. 8. A szuszpenziót óvatosan felmelegítjük és 35-36 °C-on keverjük 45-55 órán át. A reakció lefolyását nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük (7. megjegyzés). 9. Rendszeres időközökben ellenőrizzük a reakcióelegy térfogatát és a keverés sebességét. Ha szükséges, további 100 ml 1,1,2-triklór-trifluor-etánt aduk hozzá (8. megjegyzés). 10. Amikor a reakció befejeződik (a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnál a 7-amino-cefalosporánsav mennyisége kevesebb mint 2 terület%), a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 5 °C-ra hütjük, és 25 ml (0,615 mól) metanolt csepegtetünk hozzá 8 perc alatt 5 °C-on (9. megjegyzés). 11. Metanol hozzáadásával a szuszpenziót hígítjuk, s további 15 percig keverjük 5- -10 °C-on. 12. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez erőteljes keverés közben 2 perc alatt hozzáadunk 125 ml 3 n sósav-oldatot (amelyet úgy állitunk elő, hogy 756 ml vízhez 250 ml tömény sósavat adunk). A reakcióhőmérséklet 12-15 °C-ra emelkedik. 13. A hidrolízis elegyet a lehető leggyorsabban 20-25 °C-ra melegítjük. Ügyelve arra, hogy ne lépjük túl a 25 °C-ot, és további 15 percig keverjük 20-25 °C-on. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
