201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
13 HU 201080 B 1-1 mény sósav és 756 ml ionmentesitett víz elegyítésével állítunk elő). Az adagolás befejezése után a hütőfürdöt eltávolítjuk, és az elegyet 15 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a 100 ml térfogatra kiegészített vizes fázist 30 percig keverjük környezeti hőmérsékleten 4,0 g deritöszénnel (ez a felhasznált 7-amino-cefalosporánsav mennyiségének 20%-a), A szuszpenziót 4,0 g diatomaföldön keresztül szűrjük, 10 ml ionmentesített vízzel mossuk, és a vizes oldat térfogatát 100 ml-re állítjuk he. Kristályosítás: 1. módszer 50 ml vizes oldathoz 250 ml (5 térfogatrész) acetont csepegtetünk, és ilyen módon a terméket kicsapjuk. A szuszpenziót 1 órán át keverjük jeges vizes hűtés közben, majd vákuum alkalmazásával szűrjük, 2 x 40 ml, 0- -5 °C hőmérsékletű, 20% vizet tartalmazó acetonnal és 40 ml acetonnal mossuk, és 15 percig történő szívatással részben megszárítjuk. A terméket tovább szárítjuk vákuumban, környezeti hőmérsékleten 15 órán át. Ilyen módon 4,48 g (37%, figyelembe véve, hogy a felhasznált 20,0 g 7-amino-cefalosporánsavból nyert termék 50%-át kristályosítjuk) színtelen, kristályos (6R,7R)-7-amino-3-(l-metil-l-pirrolidino-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrokloridot kapunk. Kristályosítás: 2. módszer 50 ml vizes oldathoz 150 ml (3 térfogatrész) izopropil-alkoholt csepegtetünk, és ilyen módon a terméket kicsapjuk. A kapott szuszpenziót jeges vizes hűtés közben 1 órán át keverjük, majd vákuum alkalmazásával szűrjük, izopropil-alkohol és viz 9/1 arányú hideg (0-5 °C hőmérsékletű) elegyének 40-40 ml mennyiségével kétszer mossuk, 40 ml acetonnal mossuk, és 15 percig történő szívatással részben megszárítjuk. A terméket tovább szárítjuk vákuumban környezeti hőmérsékleten 15 órán át. így 5,46 g (45%, figyelembe véve, hogy a felhasznált 20,0 g 7- -amino-cefalosporánsavból nyert termék 50%-át kristályosítjuk) kissé szürkésfehér, kristályos (6R,7R)-7-amino-3-( 1-metil-l-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrokloridot kapunk. E. módszer (6R,7R)-7-[(Trimetil-szilil)-amino]-3-(jód-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter diklór-metános oldatához (amelyet a 3. példa B. módszere szerint állítunk elő) nitrogén atmoszférában, 0-5 °C-on 1,21 ml (11,7 mniól, 1,0 ekvivalens) vízmentes (molekulaszitán szárított) 97%-os N-metil-pirrolidint csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 10 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 15 percig 0-5 “C-on keverjük, majd 0,95 ml (23,5 mmól, 2,0 ekvivalens) metanolt csepegtetünk hozzá, ügyelve arra, hogy az adagolás közben az elegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. Az elegyet további 15 percig keverjük 0-5 °C-on. A szilárd anyagot vákuum alkalmazásával szűrjük, 50 ml metanollal és 50 ml diklór-metánnal mossuk, és vákuumban környezeti hőmérsékleten szárítjuk. Ilyen módon 2,65 g (76%) nyers (6R,7R)-7-amino-3- -(l-metil-l-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4- -karboxilátot kapunk a jodidsó alakjában, világosbarna szilárd anyagként. A termék 1H MMR spektruma (360 MHz) azt mutatja, hogy a a2 izomer és a a3 izomer 65/35 arányú keveréke. F. módszer (6R,7R)-7-[(Trimetil-szililoxi-karbonil)-amino]-3-(jód-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter diklórmetános oldatához (amelyet a 4. példa szerint 10,0 g 7-araino-cefalosporánsavból állítunk elő) 0-5 °C-ra történő hűtés után, nitrogén atmoszférában 3,7 ml (35,7 mmól, 1,0 ekvivalens) vízmentes (molekulaszitán szárított), 97%-os N-metil-pirrolidint csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 10 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a sötét színű oldatot további 15 percig keverjük 0-5 °C-on, majd 2,9 ml (71,4 mmól, 2,0 ekvivalens) metanolt csepegtetünk hozzá, miközben széndioxid-fejlődés figyelhető meg, és a képződő szuszpenziót 5 percig keverjük. Összesen 50 ml friss diklór-metánt adunk hozzá, és a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával szűrjük. A szűrőpogácsát 3 x 50 ml diklór-metánnal mossuk, és a szűrőn 20 percig szívatva részben megszárítjuk. További 17 órán át szárítjuk környezeti hőmérsékleten, vákuumban. Ilyen módon 12,61 g (83%, hidrogén-jodid sóként) terméket kapunk, amely a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnál mért maximum alatti területek százalékos aránya alapján 6/1 arányban tartalmazza a (6R,7 R )-7-amino-3- (1- metil- 1-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter a2 és a3 izomerjét. 5. példa (6R,7R)-7-Amino-3-l(l-metil-l-pirrolidinio)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidroklorid megkísérelt előállítása (6R,7R)-7-[(trimetil-szilil )-amino]-3- (acetoxi-metil )-cef-3-em-4- -karbonsav-(t.riinetil-szilil (-észterből 1,1,2- -triklór-trifluor-etónban bróm-trimetil-szilánnal, N-metil-pirrolidinnel és vizes sósav-oldattal végzett, egymást követő reagáltatással. ' (6R,7R)-7-l(Trimetil-szilil)-amino]-3- -(ac.etoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter 1,1,2-triklór-trifluor-etános, kissé opálos oldatához (.amelyet az 1. példa 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
