201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
11 HU 201080 B 12 sékleten vákuumban. Ilyen módon 71,3 g (>100%) nyers terméket kapunk. A kapott anyaghoz 200 ml vizet adunk, a szuszpenzió savasságát 2,40 pH-értékröl 0,50-re csökkentjük tömény vizes sósav-oldat hozzácsepegtetésével. Összesen 10,0 g derítőszenet adunk hozzá, és a szuszpenziót környezeti hőmérsékleten keverjük 15 percig. A derítöszenet 10,0 g szűrési segédanyagból (Celite) kialakított rétegen keresztül történő szűréssel eltávolítjuk, 25 ml friss, ionmentesített vízzel mossuk. A terméket a vizes oldatból 5 térfogatrész aceton hozzácsepegtetésével csapjuk ki. A szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vákuum alkalmazásával szűrjük, egymást követően 50 ml hideg (0-5 °C) 5/1 arányú aceton-víz eleggyel és 2 x 50 ml acetonnal mossuk, végül 15 percig szívatva részlegesen szárítjuk. Vákuumban történő további szárítással 23,3 g (39%) hófehér, kristályos (6R,7R)-7-amino-3-( 1-metil-l-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4-karbo.\ilát-monohidrokloridot kapunk. A termék tisztasága a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a standard anyaghoz képest 96,3%. MMR spektrum (deutériumoxid, 360 MHz) delta-értékek: 2,14-2,32 [átfedés, 4H, -N(CH:t)CH2CH2-], 3,00 (szingulett, 311, -NCH3), 3,46-3,67 (multiplett, 5H, -N(CH3)CH2CH2;-SCH2), 3,96 (dublett, 1H, J=16,9 Hz , -SCH2), 4,09 (dublett, 1H, J= =13,9 Hz, =CCll2N-), 4,73 (dublett, 1H, J = = 13,9 Hz, =CCH2N-), 5,21 (dublett, 1H, J= =5,1 Hz,-COCHCHS), 5,41 (dublett, 1H, J = =5,1 Hz, -C0CHCHS-). B. módszer Szárítószekrényben szárított lombikot környezeti hőmérsékletre hütünk le száraz nitrogén gázáramban. A lombikba bemérünk 15,7 ml (110 mmól, 1,5 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot és 140 ml vízmentes (molekulaszitán szárított) 1,1,2-t.riklór-trifluor-etánt. A kapott oldatot 0-5 °C-ra hütjük, és 10,7 ml (103 mmól, 1,4 ekvivalens) 97%-os N-metil-pirrolidint csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót 30 percig keverjük 0-5 °C-on nitrogén atmoszférában, niujd hagyjuk, hogy felmelegedjen szobahőmérsékletre. A fenti N-metil-pirrolidin/trimetil-szilil-jodid szuszpenzióhoz a lehető leggyorsabban hozzáadjuk környezeti hőmérsékleten azt a reakcióelegyet, amelyet 20,0 g 7-amino-cefalosporánsav felhasználáséval az 1. példa A. módszere szerint kapunk, és amely (6R,7R)-7-[(trimetil-szilil)-araino]-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észtert tartalmaz. A kapott heterogén elegyet 14 napig keverjük szobahőmérsékleten, és időn- ' ként ellenőrizzük nagynyomású folyadékkromatográfiával a reakció előrehaladását. Amikor a kromato gram ban a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő terület kevesebb, mint 2%-át alkotja a maximum alatti teljes területnek, 6,0 ml (147 mmól, 2,0 ekvivalens) metanolt csepegtetünk hozzá, és további 30 percig keverjük. A nyers terméket szűrjük, 300 ml friss 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal mossuk, és 15 percig szívatva részlegesen megszárítjuk, majd vákuumban, környezeti hőmérsékleten 16 órán ét tovább szárítjuk. A nyers terméket 80 ml ionmentesitett vízben szuszpendáljuk, erőteljes keverés közben tömény sósav-oldat hozzácsepegtetésével a pH értékét 0,50-re állítjuk be. A nyers termék tömegére számított 20% deritószenet adunk hozzá, és további 45 percig keverjük. A szuszpenziót diatomaföldön keresztül, vákuum alkalmazásával szűrjük, ionmentesített vízzel mossuk. A vizes fázishoz közepes mértékű keverés közben 900 ml izopropilalkoholt csepegtetünk 1 óra alatt. A szuszpenziót 1 órán át keverjük 25 °C-on, majd 0-5 °C-ra hütjük, és további 1 órán át keverjük. A terméket szűrjük, izopropilalkohol és víz 9/1 arányú elegyének 200 ml mennyiségével hidegen (0-5 °C-on) mossuk, majd 200 ml acetonnal mossuk, és 16 órán át vákuumban 25 °C-on szárítjuk. Ilyen módon 15,5 g (63%) kristályos (6R,7R)-7-amino-3-(l-metil-l-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrokloridot kapunk. C. módszer A B. módszer kiegészítéseként 0,50 g (7,3 mmól, 0,10 ekvivalens) imidazolt adunk az N-metil-pirrolidin/jód-trimetil-szilán 1,1,2- -triklór-trifluor-etános szuszpenziójához 0- -5 °C-on. Ennek a módosításnak az eredményeként kissé növekszik a reakciósebesség, és így a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő területérték 10 nap alatt a maximum alatti terület 2%-ánál kisebb értékre csökken a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatnál. A reakcióelegyet a fenti B. módszer szerint dolgozzuk fel, és így 14,7 g (60%) kristályos (6R,7R)-7-amino-3-( 1-metil-l-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrokloridot kapunk. D. módszer (6R,7R )-7-[ (Trimetil-szilil )-amino]-3-( 1- -metil-l-pirrolidinio-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter-jodid 1,1,2-triklór-trifluor-etános szuszpenziójához (amelyet 20,0 g 7-amino-cefalosporánsavból kiindulva a 6. példa A. módszere szerint állítunk elő) 0-5 °C-on, száraz nitrogén atmoszférában 10 ml (246 mmól, 3,35 ekvivalens) metanolt csepegtetünk 5 perc alatt. A kapott szuszpenziót további 15 percig keverjük 0- -5 °C-on, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 50 ml 3 n sósavat (amelyet 250 ml tó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
