201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
9 HU 201080 1! 10 til)-cef-3-ém-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észtert. MMR spektrum (diklór-deuterometán) (360 MHz) delta-értékek: 0,16 [szingulett, 911, NHSilCHah], 0,40 {szingulett, 911, -COOSi(CH3).)|, 1,51 (dublett, 1H, J=13,4 Hz, NH), 3,54 (dublett., 1H, J=17,9 Hz, -SCH2-), 3,80 (dublett, 1H, J=17,9 Hz, -SCHz), 4,37 (dublett, 1H, J=9,2 Hz, -CHzI), 4,49 (dublett, 111, J=9,2 Hz, -CII2I), 4,75 [dublettekböl élló dublett, 1H, J=4,6 és 13,4 Hz, -COCHNHSi(CH3>3], 4,89 (dublett, 1H, J=4,6 Hz, -COCH(NHSi/CH:»b(CH-). B. módszer (611,711)—7—I (Trimetil-szilil)-nmino]-3- -(acetoxi-inetil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil l-észter diklór-metános oldatéhoz (amelyet az 1. példa C. módszere szerint készítünk, és a reakcióelegyből 20 ml térfogatú alikvot részt használunk fel, amely 11,7 mrnól kiindulási anyagnak felel meg) keverés közben, környezeti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában lassan hozzáadunk 1,66 ml (11,7 mmól, 1,0 ekvivalens) jód-trimetil-szilánt. A reakcióé legyet további 1 órán ét keverjük, majd mintát veszünk, amelynek az Hl MMR spektruma azt mutatja az acetát tartomány alapján, hogy a kiindulási vegyületnek több, mint 95%-a átalakult a kívánt (6R,7R)-7-| (trimetil-szilil)-amino]-3-( jód-metil)-cef-3- -em-4-karbonsav-(trimetil-szilil (-észterré. 3. póld.'i N-Metil-N-(trimetil-szilil)-pirrolidinio-jodid (VI) Szárítószekrényben megszárított lombikot környezeti hőmérsékletre hűtünk le nitrogén gázáramban. A lombikba bemérünk 25 ml vízmentes (molekulaszitán szárított) 1,1,2-triklór-trifluoi—etánt és 1,42 ml (10,0 mmól, 1,0 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot. A kapott oldatot 0-5 °C-ra hütjük nitrogén áramban, majd összesen 1,04 ml (10,0 mmól, 1,0 ekvivalens) vízmentes (molekulaszitán szárított) 97%-os N-metil-pirrolidint csepegtetünk hozzá, és a képződő szuszpenziót nitrogén atmoszférában, 0-5 °C-on 30 percig keverjük, majd nitrogén gáznyomás alkalmazásával Schlenk-tölcséren keresztül szűrjük. Az elkülönített szilárd anyagot 2 x 25 ml friss, száraz 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal mossuk. A szűrőpogácsát részlegesen szárítjuk 15 percig nitrogén áramban, majd tovább szárítjuk 12 órán ét környezeti hőmérsékleten és 0,05 Hgmm nyomáson. Ilyen módon 2,51 g (89%) N-metil-N-(trimetil-szililt-pirrolidino-jodidot kapunk színtelen, a levegő behatására rendkívül érzékeny szilárd anyag alakjában. Kromatográfiás analízissel meghatározott jodidion-tartalom: a CsH2ü1NSí képlet alapján számított: 44,49% jodid; talált: 44,40% jodid. Egy másik kísérlet során lényegében a fentiek szerint járunk el, azonban a só 1,1,2-triklór-trifluor-etános szuszpenziójához 0-5 “C-on 0,40 ml (10,0 mmól, 1,0 ekvivalens) metanolt csepegtetünk. A kapott heterogén elegyet további 30 percig keverjük 0-5 °C-on nitrogén atmoszférában, majd a szuszpenziót vízmentes körülmények között Schlenk-tölcséren keresztül szűrjük. A szüröpogácsát friss 2 x 25 ml 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal mossuk, és környezeti hőmérsékleten 3 órán át szárítjuk 0,05 Hgmm nyomáson. 1,93 g (91%) szilárd anyagot különítünk el, amely N-metil-pirrolidinio-hidrogén-jodid, op. 80-82 °C (korrigólatlan). Autentikus mintát készítettünk oly módon, hogy N-metil-pirrolidin 1,1,2-triklór-trifluor-etános oldatába hidrogén-jodidot vezettünk; az elkülönített termék olvadáspontja 83,5-85,5 °C volt (korrigálatlan). Ennek az anyagnak az 'H MMR spektruma (deutériumoxid, 360 MHz) megfelelt a metanollal leállított reakcióban elkülönített só spektrumának. A metanollal leállított reakciónál nyert szűrlet *H MMR spektruma (360 MHz) fő alkotórészként metoxi-trimetil-szilánt és metil-jodidot mutatott (integrálarany: 17/1), kis mennyiségű hexametil-disziloxán mellett. ■4. példa (6R,7R )-7-Amino-3-(l-metil-l-pirrolidínio- metil )-cef-3-em-4-karboxilát-monohidroklorid (I) A. módszer (6R,7R)-7-l(Trimetil-szilil)-amino]-3-( jód-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter 1,1,2-triklór-trifluor-etános oldatához (amelyet a 3. példa A. módszere szerint 50,0 g 7-amino-cefalosporánsavból kiindulva állítunk elő) vízmentes nitrogén atmoszférában, 0-5 “C-on hozzácsepegtetünk 19,0 ml (183 mmól, 1,0 ekvivalens) vízmentes (molekulaszitán szárított), 97%-os N-metil-pirrolidint olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 10 °C alatt maradjon. A képződő szuszpenziót erőteljesen keverjük 15 percig 0- -5 °C-on az adagolás befejezése után. Ekkor, a keverés megkönnyítésére további 100 ml vízmentes 1,1,2-triklór-trifluor-etánt adunk a szuszpenzióhoz, majd 25 ml (615 mmól, 3,35 ekvivalens) metanolt csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 10 °C alatt maradjon. A szuszpenziót további 15 percig erőteljesen keverjük 0-5 °C-on, majd szűrjük, és a szilárd anyagot 100 ml friss 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal mossuk. _A terméket 15 percig részlegesen szárítjuk szürőtölcséren történő szívatással, majd további 16 órán át szárítjuk környezeti hőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
