201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
HU 201080 ü 8 adunk hozzá, nátriunihidroxiddal 6,7-6,9 között pH-értéket állítunk be, hozzáadjuk az aktív észter acilezőszert és 1-5 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Az aktív észter ismert vegyidet, amelyet az 54-95593 sz. publikált japán szabadalmi bejelentés (kokai) és a 27 58 000 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat ismertet. A (Vili) általános képletül vegyidet felhasználását a 4 406 899 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. i I. példa (6R,7R)-7-[ (Trimetil-szilil )-amino]-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-! trimeLil-szilil)-észter (IV) .4. módszer Friedrich-féle hűtővel ellátott, szárítószekrényben szárított lombikot száraz nitrogén gázáramban környezeti hőmérsékletre hütünk, majd a lombikba bemérünk 50,0 g (184 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat (97,256- -os tisztaságú) és 400 ml, vízmentes, molekulaszitán szárított 1,1,2-Lriklór-trifluor-etánt. A kapott szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben 46,5 ml (222 mmól) 1,2 ekvivalens) 9856-os 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt és 0,80 ml (5,6 mmól) (0,03 ekvivalens) jód-trimetil-szilánt adunk a levegő nedvességének a kizárásával. A szuszpenziót erőteljesen forraljuk visszafolyató hütő alatt 16-18 órán át, majd környezeti hőmérsékletre hűtjük le. A kissé zavaros reakcióelegybő! vett minta Hl MMR spektruma azt mutatja, hogy a kiindulási vegyületnek több mint 9556-a átalakult a kivánt termékké. MMR spektrum (diklór-deuterometán, 360 MHz) delta-értékek: 0,23 (szingulett, 9H, N-Si/Cllsb, 0,38 (szingulett, 9H, -COOSi(CH3/3), 1,51 (dublett, 1H, J=13,6 Hz, NH-), 2,09 (szingulett, 3H,-COCH3), 3,41 (dublett, 1H, J=18,3 Hz,-SCHz-), 3,61 (dublett, 1H, J=18,3 Hz, -SCH2), 4,80 dublettekből álló dublett, 1H, J=4,5 és 13,6 Hz, -COCHNHSi(CH3/3), 4,83 (dublett, 1H, J=13,2 Hz, -CH2OCOCH3), 4,91 (dublett, 1H, J=4,5 Hz, -COCHNHSi(Cll3/3CH-), 5,11 (dublett, 1H, J=13,2 Hz, -CH2OCOCII3). II. módszer Friedrich-féle hűtővel ellátott, szárítószekrényben megszáril.ott lombikot száraz nitrogénáramban környezeti hőmérsékletre hütünk le. A lombikba bemérünk 10,0 g (36,7 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat (97,256- -os tisztaságú) és 80 ml, vízmentes, molekulaszilán szárított 1,1,2-triklór-lrifluor-etánt. A kapott szuszpenzióhoz 9,3 ml (44,1 mmól, 1,2 ekvivalens) 98%-os 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt és 44 ml (1,1 mmól, 0,03 ekvivalens) 0,025 m 1,1,2-triklór-trifluor-etános hidrogén-jodid-oldatot adunk. (Ez utóbbit úgy készítjük el, hogy vízmentes 1,1,2-triklór-trifluor-etánban hidrogénjodidot buborékoltatunk, és a kapott telített oldatot fenolftalein indikátor jelenlétében inegtitráljuk.) A szuszpenziót erősen forraljuk visszafolyató hűtő alatt 22 órán át, erőteljes keverés és a nedvesség kizárása mellett, majd környezeti hőmérsékletre hütjük. Az *H MMR spektrum azt mutatja, hogy a kiindulási vegyületnek több mint 95%-a átalakult a kívánt termékké (diklór-deuterometán, 360 MHz). C. módszer Friedrich-féle hűLóvel ellátott, szárítószekrényben megszáritott lombikot száraz nitrogénáramban környezeti hőmérsékletre hütünk le. A lombikba bemérünk 10,0 g (36,7 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat (97,256- -os tisztaságú) és 80 ml, vízmentes, molekulaszitán szárított diklór-metánt. A kapott szuszpenzióhoz 9,3 ml (44,1 mmól, 0,03 ekvivalens) 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt (9856- -os tisztaságú) és 0,16 ml (1,1 mmól, 0,03 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot adunk erőteljes keverés közben, a nedvesség kizárásával. A szuszpenziót élénken forraljuk visszafolyató hűtő alatt 5 órán át, majd a kissé zavaros reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hütjük le. Az elegyból vett minta *H MMR spektruma (diklór-deuterometán, 360 MHz) azt mutatja, hogy a kiindulási vegyületnek több, mint 9,556-a átalakult a kívánt termékké. 2. példa (6R,7R)-7-l( Trimetil-szilil )-amino]-3-(jód-metil )-cef- 3-e m-4- kar bonsav- (trimetil- szilil )-észter (III) A módszer 50,0 g 7-amino-cefalosporánsavból az 1. példa A. módszere szerint előállított (6R,7R)-7-[ (trimetil-szilil )-amino]-3-(acetoxi-metil )-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észtert tartalmazó 1,1,2-triklór-trifluor-etános reakcióelegyhez környezeti hőmérsékleten, vízmentes nitrogén alatt lassan hozzáadunk öszszesen 30 ml (210 mmól, 1,15 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot. A reakció lejátszódását *H MMR spektroszkópiával, az acetát-tartomány megfigyelésével ellenőrizzük. 1 óra elteltével a szuszpenziót Schlenk-csövön keresztül szűrjük, nitrogén gáznyomás alkalmazásával. A szilárd anyagot 100 ml friss 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal mossuk. A szürletböl vett minta az alábbi *H MMR spektrumot adja, amely alátámasztja az in situ képződő (6R,7R)-7-( (trimetil-szilil )-amino]-3-( jód-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
