201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
HU 201080 I) ti szükséges ahhoz, hogy a <JV) képletü vegyüld teljes mennyisége átalakuljon (111) képletü vegyületté. Előnyösen 0,9-1,5 ekvivalens mennyiségben használjuk a trimetil-szilil-jodidot a (IV) képletü vegyület átalakításához. Különösen előnyösen 1-1,2 ekvivalens mennyiségben vesszük a trimetil-szilil-jodidot. A (IV) általános képletü vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy 7-amino-cefalosporansavat (7-ACA), azaz az (V) képletü vegyületet hexametil-diszilazánnal reagáltatjuk mintegy 0,01-0,1 ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-jodid jelenlétében, 1,1,2-triklór-ti'ifluor-etánban vagy diklói—metánban, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Előnyösen a reakciót forrásponton folytatjuk le. A hexametil-diszilazánt mintegy 0,95-1,4 ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1,0-1,3 ekvivalens mennyiségben reagáltatjuk az (V) képletü vegyület egy ekvivalens mennyiségével. Különösen előnyösen 1,2 ekvivalens mennyiségű hexametil-diszilazánt használunk. A (11) képletü vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) képletü vegyület 1,1,2- -triklór-trifluor-etánnal vagy 1,1,1-triklói— -Lrifluor-etánnal készített oldatát először N-metil-pirrolidinnel kezeljük, majd legalább egy ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá. A reagáltatást körülbelül 5-45 “C-on vételezhetjük ki. Az egyszerűség kedvéért előnyösen 35 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le a reakciót. Az N-metil-pii— rolidint 1,0-2,0 ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1,2-1,5 ekvivalens mennyiségben vehetjük. A trimetil-szilil-jodidot 1,0-3,0 ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1,5-2,0 ekvivalens mennyiségben használhatjuk. A (II) képletü vegyületet egy másik alternatív eljárással is előállíthatjuk. Ennek értelmében a (IV) képletü vegyület 1,1,2-triklór-trifluor-eténnal vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánnal készített oldatát a (VI) képletü N-metil-N-( trimetil-szilil)-pirrolidino-jodiddal reagáltatjuk mintegy 5 “C és 45 °C közötti hőmérsékleten. Az egyszerűség kedvéért előnyösen 35 °C-on vitelezzük ki a reakciót. A (VI) képletü vegyületet általában 1,0-2,0 ekvivalens mennyiségben, előnyösen 1,2-1,5 ekvivalens mennyiségben reagáltatjuk a (IV) képletü vegyület egy ekvivalens mennyiségével. Kívánt esetben kis mennyiségű, például 0,1 ekvivalens mennyiségű imidazolt adhatunk a reakcióelegyhez a reakcióidő lerövidítésére. Azt tapasztaltuk, hogy amikor a (II) képletü vegyületet a (IV) képletü vegyület és a (VI) képletü vegyület reakciójával állítjuk elő, csak kis mennyiségű (III) képletü vegyület mutatható ki a reakcióelegyben (MMR analízissel) a reagáltatás folyamán. A (VI) képletü vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy N-metil-pirrolidint mintegy ekvimoláris mennyiségű trimetil-szilil-jodiddal reagáltatunk 1,1,2-triklór-trifluor-etánban í> vagy 1,1,1-Lriklór-trifluor-etánban mint oldószerben, -10 "C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Előnyösen 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le a reakciót. Az N-metil-pirrolidin és a trimetil-szilil-jodid közötti mólarány különféle lehet, kitűnő eredményekhez jutunk azonban, ha a reakciókomponenseket ekviinoláris mennyiségben használjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az (1) általános képletü vegyületeket .egyfazekas" módszerrel állítjuk elő az (V) képletü 7-amino-cefalosporánsavból, azaz a közbenső termékek elkülönítése nélkül. Jóllehet némelyik reakciólépést az 1,1,2-triklór-trifluor-etántól vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etántól eltérő oldószerben is kivitelezhetjük, amint azt fentebb jeleztük, más reakciólépésnél 1,1,2-triklór-trifluor-etán vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etán alkalmazására van szükség. Ennek megfelelően, az .egyfazekas" reakciónál oldószerként előnyösen 1,1,2-triklór-trifluor-etánt használunk. A találmány szerinti eljárás reakciósorának kivitelezésénél azt tapasztaltuk, hogy a (111) képletü jód-metil-vegyületen keresztül kell lefolytatnunk a szintézist, és nem a megfelelő 3-klór-metil- vagy 3-bróm-metil-vegyületen keresztül. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (IV) képletü vegyület és trimetil-szilil-klorid vagy trimetil-szilil-bromid reakciója mindössze csekély mennyiségben szolgáltatja a várt 3-klór-metil- vagy 3-bróm-metil-származékot - a (III) képletü vegyület analógjait -, például a termelés legfeljebb 5-15%, még akkor is, ha a reakcióelegyet 10 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az (I) általános képletü vegyületek azután igen könnyen átalakíthatok széles hatásspektrumú antibiotikumokká a megfelelő oldallánc kialakításához szükséges savval történő acilezéssel. Például az X helyén hidrogén-kloridot vagy hidrogén-jodidot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet úgy alakítjuk a (Vili) általános képletü 7-[alfa-(2- -amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido]-3-[(l-metil-l-pirrolidinio)-metil]-cef-3- -em-4-karboxiláttá, hogy N-acilezést végzünk 1-be nzo-triazolil- (Z )-2- (2-amino-tiazol-4-il )-2- -metoxi-iniino-acetát észterrel. A lejátszódó reakciót a B. reakcióvázlal mutatja be. A reakció könnyen lejátszódik N,N-dimetil-anilin jelenlétében dímetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 10-20 óra alatt. Úgy is eljárhatunk, hogy az (1) általános képletü vegyületet vízben és dímetil-formamidban oldjuk, jeges hüLés közben nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd az acilezést szobahőmérsékleten folytatjuk le 30 perc és 5 óra közötti ideig. Egy további lehetőség, hogy az (I) általános képletü vegyületet vízben oldjuk, 5-15 °C-ra lehűtjük, hozzácsepegtetünk nátriumhidroxidot 5,5-6 közötti pH-érték eléréséig, tetrahidrofuránt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
