201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
IIU 201080 B •1 esetben helyettesített kinolinium-, izokinolinium- vagy piridihiumesoporL. A (XXIX) általános képletü vegyuleteket úgy állítják elő, hogy egy (XXX) általános képletü vegyületet, ahol R1’ jelentése hidrogénatom vagy egy aminocsoportot védő csoport, és R7 jelentése .egy olyan csoport, amely az A csoportnak megfelelő bázisra cserélhető', trialkil-jód-szilén jelenlétében egy, az A csoportnak megfelelő bázissal reagálhatnak, majd a kapott (XXXI) általános képletü vegyületet az esetleges aminocsoportot védő csoport eltávolítása után egy (XXX11) általános képletü savval acilezik. A leírásban említett alkalmas R7 csoport például acetoxi-, propioniloxi-, klór-aeetoxi-, acetil-acetoxi- vagy karbamoiloxiesoport. Alkalmas, a leírásban emlíLett oldószer például a diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán, szén-tetraklorid, acetonitril, propionitril és hűtőfolyadékok. Különösen előnyös a diklór-metán. A fenti szabadalmi leírásban elismerik, hogy az általános eljárás ismert, azonban megállapítják, hogy meglepő módon a termelés megnövekszik, ha a (XXX) általános képletü vegyület (XXXI) általános képletü vegyületté történő átalakításánál először az A képletü csoportnak megfelelő bázist adják hozzá feleslegben (maximálisan 20-szoros feleslegben), majd utána a trialkil-jód-szilánt adagolják (legfeljebb 10-szeres feleslegben). A P3316798.2 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban - e szabadalmi bejelentésen alapul a fenti dél-afrikai szabadalom elsőbbsége - ugyanezek az oldószerek vannak felsorolva, azonban a .hűtőfolyadék' helyett a .Frigen' kifejezés szerepel. A The Merck Index 10. kiadása felsorolja a Frigen 11, Frigen 12 és Frigen 114 termékeket, megállapítva, hogy ezek a Freon 11, Freon 12 és Freon 114 jelzésű anyagoknak felelnek meg, amelyek kémiailag a következők: triklór-fluor-metán, diklór-difluor-metán illetve l,2-diklór-l,l,2,2-tetrafluor-etán. Az (1) általános képletü vegyületek, ahol X jelentése Hl vagy HC1, a találmány szerinti eljárással előállítva, kristályos, hőálló és a megfelelő a2 izomertől gyakorlatilag mentes vegyületek. Mivel a2 izomert gyakorlatilag nem tartalmaznak, acilezéssel olyan széles hatásspektrumú cefalosporinokká alakíthatók, amelyek maguk is gyakorlatilag mentesek a a2 izomertől, és ennek következtében nincs szükség a a2 és a a3 izomer kromatográfiás szétválasztására. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek hőállóak, elkülöníthetjük és tárolhatjuk őket, és amikor szükséges, akkor alakíthatjuk őket át a végtermékké. Az (I) általános képletü közbenső termékek további előnye, hogy nem igénylik a karboxilcsoport védelmét az acilezés előtt, és így a védöesoport eltávolítására nincs szükség az acilezés után. Ennek következtében gazdaságosabb az eljárás. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) képletü vegyület 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal (Freon TF) vagy 1,1,1-triklór-frifluor-etánnal készített oldatát kisszénatomszámú alkanollal vagy vízzel kezeljük, és ilyen módon a trimetil-szilil-csoportokat eltávolítjuk, majd sósavval vagy hidrogén-jodiddal kialakítjuk a hidroklorid vagy hidrogén-jodid sót. Előnyösen egy kisszénatomszámú alkanolt, különösen előnyösen metanolt alkalmazunk a trimetil-szilil-csoportok eltávolítására. A reagáltatást -10 és körülbelül 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A (II) általános képletü vegyületet általában 2-5 ekvivalens mennyiségű metanollal, előnyösen 3-4 ekvivalens mennyiségű metanollal reagáltatjuk. A (II) képletü vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) képletü vegyület 1,1,2- -triklór-trifluor-etánnal vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánnal készített oldatát N-metil-pirolidinnel reagáltatjuk. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha oldószerként 1,1,2-triklór-trifluor-etánt vagy 1,1,1-triklór-trifluor-etánt alkalmazunk, olyan (II) képletü vegyület képződik, amely lényegében mentes a a2 izomertől. Ugyanakkor a szokásos oldószerek, például diklór-metán, szén-tetraklorid, kloroform vagy dioxán jelenlétében olyan (II) képletü vegyület képződik, amely nagy mennyiségben (például 50% mennyiségben) tartalmazza a nem kívánt a2 izomert. A reakciót -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki általában, előnyösen 0 "C és 10 °C között. Jóllehet az N-metil-pirrolidin nagyobb vagy kisebb mennyiségben is használható, akkor kapjuk a legtisztább terméket, ha mintegy egy ekvivalens N-metil-pirrolidinnel reagáltatjuk a (III) képletü vegyületet. A (III) képletü vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletü vegyület 1,1,2- -triklór-trifluor-etánnal vagy diklór-metánnal készült oldatát trimetil-szilil-jodiddal reagáltatjuk. Meglepő módon, ezeknek az oldószereknek az alkalmazásakor olyan (III) képletü vegyületet kapunk, amely gyakorlatilag mentes a a2 izomertől, míg ha a szokásos oldószerekben, például 1,2-diklór-etánban folytatjuk le a reakciót, akkor olyan (III) képletü vegyülethez jutunk, amely jelentős menynyiségben, például 25% mennyiségben tartalmazza a nem kívánt a2 izomert. Egyéb szokásos oldószerek, például klór-benzol, dioxán, szén-tetraklorid stb. használata esetén szintén jelentős mennyiségben képződik a nem kívánt a2 izomer. A reagáltatást mintegy 5 °C és körülbelül 45 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen - az egyszerűség kedvéért - környezeti hőmérsékleten vitelezzük ki. Legalább egy ekvivalens mennyiségű trimetil-szilil-jodid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
