201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
21 IIU 201080 B 22 9. példa Az X helyén hidrokloridot tartalmazó (1) általános képletü vegyüld átalakítása (Vili) képletü vegyülettó 21,72 g (0,0612 mól) (1) általános képletü hidrokloridot 190 ml vízben oldunk 25 °C-on, keverés közben. Az elegye! 8-10 °C-ra hűtjük, és a pH értékét 2,5-ről 5,8-ra (az 5,7- -5,9 közötti tartományba) állítjuk be 30,5 ml (0,061 mól, 1,0 ekvivalens) 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. A teljes oldattérfogat 214 ml. 555 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá három részletben. Minden egyes hozzáadás után az elegy hőmérséklete 12-13 °C-ra emelkedett, és hagytuk, hogy 8-10 °C-ra visszahűljön a következő részlet hozzáadása előtt. A teljes adagolási idő 10 perc. A reakcióelegy pll-értéke 5,8-6,1. Az elegy pll-értékét ezután 6,8-ra (a 6,7-6,9 közötti tartományba) állítjuk be 2,0 ml (0,004 mól) 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével. A reakcióelegyhez 45 perc alatt öt egyenlő részletben hozzáadunk 29,5 g (0,0927 mól) l-benzotriazol-(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetát aktiv észtert. Az aktiv észter első részletének hozzáadása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A reakcióelegy pH-értékét ismét beállítjuk 6,5-re (a 6,5-6,7 közötti tartományba) 5-10 perccel az aktiv észter egyes részleteinek hozzáadása után 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegtetésével. A tiszta, halvány narancsszínű reakcióelegyet 2-3 órán át keverjük 25 °C-on. Az első 30 perc folyamán 5-10 percenként ismételten beállítjuk a pll-értékét 6,5-re (a 6,5- -6,7 közötti tartományba) 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzácsepegLetésével. A reagáltatás további részében a pll-t 15 percenként állítjuk be 6,5-re (összesen 29,5 ml, 0,059 mól, 0,97 ekvivalens nátrium-hidroxidot használunk fel). A reakció befejeződését nagynyomású folyadékkromatográfiás analizis alapján állapítjuk meg. A reakcióelegyben jelenlevő szilárd anyagot szűrjük, és 2 x 5 ml vízzel mossuk. A szürletet 790 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist 64 ml vízzel mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük, és 5,1 g Dicalite-tal 10 percig keverjük. A szilárd anyagot vákuum alkalmazásával szűrjük, és 2 x 5 ml vízzel mossuk. A kapott tiszta, narancsszínű oldatot (térfogata 314 ml) erőteljes keverés közben pH = 3,7 értékig (a 3,5-4,0 közötti tartományban) savanyítjuk 14,5 ml 4 n kénsav-oldat hozzácsepegtetésével. Ekkor az elegy zavarossá válik, és megkezdődik a (Vili) képletű vegyület kénsavas savaddiciós sójának a kristályosítása. Hagyjuk, hogy a kristályosodás 10-15 perc alatt lejátszódjon, majd a pH értékét 3,0-ra (2,9-3,1 közötti tartományba) állítjuk be 7,5 ml 4 n kénsav-oldat hozzácsepegtelésével. Az elegyet 0-5 °C-ra hütjük, és 20-30 perc alatt hozzáadunk 63,5 ml 4 n kénsav-oldatot. Ekkor a pH 1,3-1,5 közötti értékű. A kénsav hozzáadásának befejezése után a szuszpenziót 1 órán át keverjük 0-5 °C-on. A fehér kristályos terméket vákuum alkalmazásával szűrjük, 63,5 ml 0,5 n kénsav-oldattal mossuk, 15 percig a szűrőn vákuum alkalmazásával szívatva részlegesen megszáritjuk, majd 2 x 100 ml acetonnal mossuk. Ismét részlegesen szárítjuk 10 percig szívatva a szűrön vákuum alkalmazásával, majd 400 ml acetonban szuszpendáljuk 1 órai erőteljes keveréssel. A szilárd anyagot ismét szűrjük vákuum alkalmazásával, 2 x 100 ml acetonnal mossuk, és 10-15 Hgmm nyomáson és 35-40 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. Ehhez 3-6 órára van szükség. 28,79 g (81,4%) kissé elektrosztatikus, fehér, kristályos terméket kapunk, amely a (Vili) képletü vegyület kénsavas savaddiciós sója. 10. példa Az (I) általános képletü hidrogénjodid átalakítása (VIII) képletü vegyületté A 11. példában ismertetett általános eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként az (I) általános képletü hidroklorid helyett (I) általános képletü hidrogénjodidot alkalmazunk ekvimoláris mennyiségben. így a (Vili) képletü vegyületet kapjuk. A találmány további részletes leírása: 11. példa (6R,7R)-7-[(Trimetil-szilil)-amino]-3-(acetoxi--metil)-eef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter [Az (V) képletü vegyületből (IV) képletü vegyület előállítása] Friedrich-féle hűtővel ellátott lombikot szárítószekrényben szárítunk, majd száraz nitrogén áramban környezeti hőmérsékletre hütünk. A lombikba bemérünk 10,0 g (36,7 mmól) 97,2%-os tisztaságú 7-amino-cefalosporánsavat és 70 ml vízmentes (molekulaszitán szárított) 1,1,2-triklór-trifluor-etánt. A képződő szuszpenzióhoz 9,3 ml (44,1 mmól, 1,2 ekvivalens) 98%-os 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt és 0,16 ml (1,1 mmól, 0,03 ekvivalens) jód-trimetil-szilánt adunk intenzív keverés közben, ügyelve a nedvesség kizárására. A szuszpenziót erőteljesen forraljuk visszafolyató hűtő alatt 7-10 órán át, miköz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
