201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
23 HU 201080 B 24 ben kevés nitrogénnel öblítjük át a rendszert. Ezután a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hütjük vízmentes nitrogén atmoszférában, és 30 ml friss 1,1,2-triklór-trifluor-etánnal hígítjuk. A kissé opálos reakcióelegy egy alikvot részének az Ml MMR spektruma azt mutatja, hogy a kiindulási vegyidet több mint 95%-a átalakult a kívánt termékké, amely megegyezik az 1. példa szerint előállított termékkel, és az Ml MMR spektrum adatai azonosak az 1. példa A. módszerénél megadottakkal. 12. példa (6R,7R)-7-Amino-3-[ (1-metil-l-pirrolidinio)-inetil]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrojodid [A (IV) képletéi vegyidéiből (1) általános képletül vegyüleL előállítása] (6R,7R)-7-[(trimetil-szilil)-amino|-3- -(acetoxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észter 1,1,2-triklór-trifluor-etános, kissé opálos oldatához (amelyet a 18. példa szerint állítunk elő) vízmentes nitrogén atmoszférában, 0-5 °C-on, 1-2 perc alatt, erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk 5,35 ml (51,4 minői, 1,4 ekvivalens) vízmentes (molekulaszitán szárított), 97%-os N-metil-pirrolidint. Ezután 9,40 ml (66,1 mmól, 1,8 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá körülbelül 5 perc alatt, továbbra is erőteljes keverés közben. Az adagolás folyamán az elegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A képződő szuszpenziót további 30 percig keverjük 0-5 °C-on, majd a szuszpenziót olajfürdőbe helyezzük, amelynek hőmérsékletét gondosan 35-36 °C-on tartjuk. A reakció lefolyásét nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük. 45-48 óra elteltével a reakció teljesen lejátszódik (a 7-amino-cefalosporánsavnak megfelelő terület nagysága 2%-nál kisebb), és a reakcióelegyet vízmentes nitrogén atmoszférában 0-5 “C-ra hütjük. Intenzív keverés közben összesen 5,0 ml (123 mmól, 3,35 ekvivalens) metanolt csepegtetünk a reakcióelegyhez, miközben annak hőmérsékletét 10 °C alatt tartjuk. A kapott szuszpenziót további 15 percig keverjük 0- -5 °C-on, majd egyszerre hozzáadunk 25 ml (75 mmól, 2,0 ekvivalens) 3 n vizes hidrogénjodid-oldatot. A hozzáadás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a kétfázisú elegyet gyorsan 20-25 °C-ra melegítjük. Az erőteljes keverést 15 percig folytatjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 10 ml vízzel kirázzuk. Ezt a vizes mosófolyadékot későbbi felhasználásra félretesszük. A fő vizes fázist 20-25 °C-on 10 percig keverjük 0,5 g diatomafölddel. A szuszpenziót 1,5 g diatomaföldön keresztül szűrjük (amelyet előzetesen 50 ml vízzel átmosunk). A szűrőn visszamaradó anyagot a fenti vizes mosófolyadékkal mossuk, majd 5 ml vízzel mossuk, és részlegesen megszáritjuk oly módon, hogy vákuum alkalmazásával 5 percig szívatjuk. Összesen 2,0 g deritőszén hozzáadásával a szuszpenziót 20-25 °C-on keverjük 30 percig. Ezután 0,5 g diatomaföldet adunk hozzá, további 5 percig keverjük, majd 1,5 g diatomaföldréteget tartalmazó, és előzetesen 50 ml vízzel átmosott szűrön keresztül szűrjük, a szűrőt 5 ml vízzel mossuk, és a szűröpogácsát vákuum alkalmazásával 5 percig történő szívatással részlegesen megszárítjuk. A szürletet 5 /um pórusméretű Mii— lipore szűrőn átvezetve teljesen tisztára szűrjük. A tiszta, sárgásbarna színű vizes fázishoz 20-25 °C-on 3,5-szeres térfogatnak megfelelő mennyiségű izopropanolt csepegtetve kicsapjuk a terméket. A képződő szuszpenziót 0-5 °C-ra hütjük, és 1 órán át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűrjük, izopropanol és viz 4 : 1 térfogatarányú elegyének 2 x x 20 ml mennyiségével, majd 2 x 20 ml acetonnal mossuk, ahol a mosófolyadékokat hidegen (0-5 °C-on) alkalmazzuk. A szűrőpogácsát vákuum alkalmazásával 5 percig szivatva részlegesen megszáritjuk. A terméket ezután vákuumban súlyállandóságig szárítjuk 20- -25 °C-on. Ilyen módon 8,94 g (57%) fehér, kristályos (6R,7H)-7-amino-3-[(l-metil-l-pirrolidinio)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrojodidot kapunk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a só tisztasága 97 terület% értéknek felel meg. A cim szerinti monohidrojodidra kapott MMR spektrum (360 MHz) megegyezik a 6. példa A. módszere szerint előállított megfelelő hidroklorid *H MMR spektrumával. 13. példa (6R,7R)-7-Amino-3-l (1-metil-l-pirrolidinio)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-monohidrojodid (I) Eriedrich-íéle hűtővel ellátott lombikot szárítószekrényben történő szárítás után környezeti hőmérsékletre hütünk nitrogén áramban. A lombikba bemérünk 10,0 g (36,7 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat és 80 ml, molekulaszitán szárított 1,1,1-triklór-trifluor-etánt. Az oldathoz erőteljes keverés közben egyszerre hozzáadunk 9,3 ml (44,1 mmól, 1,2 ekvivalens) hexametil-diszilazánt, majd közvetlenül utána, szintén egyszerre hozzáadunk 0,16 mi (1,1 mmól, 0,03 ekvivalens) trimetil-szilil-jodidot. A képződő szuszpenziót 6 órán át erőteljesen forraljuk visszafolyató hűtő alatt, intenzív keverés közben, a nedvesség kizárásával. A reakciqelegy alikvot részének MMR-vizsgálata (CDzClz) azt mutatja, hogy a kiindulási anyagnak több mint 95%-a átalakult a kívánt 7-[(trimeti)-szilil)-amino]-3(acetoxi-metil)-cef-3-(!m-4-karbonsav-(trimetil-szilil)-észterré. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
