201080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 III; 201080 B A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü cefalosporin-szárinuzékok, ahol X jelentése hid rogénk lórid vagy hidrogénjodid, höálló kristályos sói előállítására, amely sók gyakorlatilag mentesek a a2 izomertől, és amelyek úgy alakíthatók széles hatásspektrumú cefalosporin antibiotikumokká, hogy ehhez nincs szükség a karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására. A találmány az (I) általános képletü sók előállítására szolgáló módszereken túlmenően olyan közbenső termékek előállítására is kiterjed, amelyekből az (I) általános képletü sók nyerhetők, A találmány az (I) általános képletü sóknak széles hatásspektrumé cefalosporin antibiotikumokká történő átalakítását is magába foglalja. A 4 406 899 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (XX) általános képletü vegyületet vagy N-szilil-származékát ismerteti, ahol B1 jelentése hidrogénatom vagy egy szokásos, karboxilcsoportot védő csoport, illetve difenil-metil-csoport. Ezeket a vegyületeket a leírásban példák nem mutatják be, csak a szerkezeti képletük található meg egy, meghatározott cefalosporin vegyületek előállításéra vonatkozó reakcióvázlatban, ahol a szabad karboxilcsoportot acilezik, majd a védöcsoportot eltávolítják. A példákkal ténylegesen alátámasztott másik reakcióvázlat szerint ezeket a vegyületeket nem alkalmazzák (e reakcióvázlat szerint is az utolsó reakciólépés a karboxilcsoport védócsoportjának eltávolítása). A fenti anterioritásban leirt mindegyik végterméknél kromatográfiás tisztításra van szükség a a2 és a3 izomerek keverékének szétválasztáséhoz. A 4 168 309 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (XXI) általános képletü vegyületeket ismerteti, ahol R"’ jelentése karboxilcsoportot védő csoport; R1 a szomszédos szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, adott esetben helyettesített, telített vagy részben Lelített, 4-10 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely egy vagy több további heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatom oxigén-, nitrogén- vagy kénatom; a képletben a szaggatott vonal cef-2- -em vagy cef-3-em vegyületet jelöl; X* jelentése egy anion. A (XXI) általános képletü vegyületek savaddíciós sói és N-szililezett származékai is szerepelnek a fenti anterioritásban, amelyben a fenti vegyületekre vonatkozólag példákat nem adtak meg, csak a szerkezeti képletüket közölték, azzal a megállapítással, hogy közbenső termékek egyes cefalosporin-származékok egy alternativ szintézisnél (ahol acilezést végeznek, majd a karboxilcsoport védöcsoportját eltávolítják). A példákkal ténylegesen bemutatott reakcióvázlat szerint ezeket a vegyületeket nem alkalmazzák (ebben az esetben is a végső reakciólépés a karboxilcsoport védőcsoportjának az eltávolítása). A fenti két anterioritásban ismertetett eljárásoknál tehát védőcsoporttal ellátott karboxilcsoportokat alkalmaznak. Ennek az a hátránya, hogy az acilezés utón szükség van a védőcsoport eltávolítására, és ekkor veszteség lép fel az acilcsoportból, mivel a védőcsoport eltávolításánál a termelés kisebb 100%-nál. A 1 223 135 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (XXII) általános képletü vegyületeket ismertet, ahol B jelentése klóratom, metoxicsoport vagy egy -CHzE általános képletü csoport, ahol E jelentése hidrogénatom, CU3COO-, H2NCOO- képletü vagy -SZ általános képletü csoport, ahol Z jelentése adott esetben helyettesített, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely 2- -4 nitrogénatomot és nulla vagy 1 oxigénvagy kénatomot tartalmaz, s az -SZ csoport kénatomja a Z heterociklusos gyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik. A jelentése trimetil-szilil-csoport vagy egy könnyen lehasitható, észtercsoport, amely a védőcsoport szerepét tölti be. A (XXII) általános képletü vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy (XXIII) általános képletü vegyület, ahol A és B jelentése a fenti, közömbös szerves oldószerrel, előnyösen diklór-metánnal készített oldatához száraz szén-dioxidot adnak. Lényegében ugyanez ismerhető meg a 4 316 017 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, amely a 4 223 135 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalomból tett kiválasztás részben folytatólagos bejelentése. A 4 336 253 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (XXIV) általános képletü vegyületeket és előállításukat ismerteti. Eszerint egy (XXV) általános képletü vegyületet szililezö szerrel, például trimetil-szilil-acetamiddal, bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal stb. reagáltatnak, a képződő (XXVI) általános képletü vegyületet trimetil-szilil-jodiddal reagálhatják, majd a kapott (XXVII) általános képletü vegyületet egy (XXVIII) általános képletü vegyülettel reagáltatják. A (XXVI) és (XXVII) általános képletü vegyület előállításához alkalmas oldószerek a leírás szerint klórozott szénhidrogének és kisszénatomszámú alkil-nitrilek. A 4 379 787, 4 382 931 és 4 382 932 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások analóg vegyületekre és analóg eljárásokra vonatkoznak, ahol R jelentése például aminocsoporttal helyettesített oxazol, oxadiazol vagy izoxazol gyűrű, és a 3-as helyzetű szubsztituens jelentése például adott esetben helyettesített piridin, kinolin vagy izokinolin gyűrű. A 84/3343. sz. dél-afrikai szabadalmi leírás a (XXIX) általános képletü cefalosporino előállítására ismertet eljárást, ahol R jelentése tiazolil- vagy 1,2,4-tiadiazolil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, R2 jelentése valamely, a cefalosporin-származékoknál szokásos csoport, A jelentése adott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
