201079. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-/(hexahidro-1H-azepin-1-il)-metilén-amino/-penicillánsav (mecillinam) előállítására
1 HU 201079 B 2 A találmány tárgya eljárás 6-[(hexahidro-lH-azepin-l-il)-metilén-amino]-penicillánsav (mecillinam) előállítására oly módon, hogy 6- -amino-penicillánsavat N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfét komplex-szel reagáltatunk dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen acetonitrilben, vagy dipoláris aprotikus oldószer és apolóris vagy protikus oldószer elegyében, katalizátor jelenlétében. A mecillinamot a reakcióelegy oldószermentesitése után acetonból, célszerűen 10 t%-os p-toluol-szulfonsav oldatával választjuk le. A találmány szerinti eljárás alkalmas a mecillinam ipari méretekben megvalósítható egyszerű és gazdaságos előállítására. A mecillinam jelentős antibakteriális hatással rendelkezik, különösen Gram-negativ baktériumokkal szemben. Előnye, hogy toxicitása rendkívül alacsony. Ismeretes, hogy a mecillinam alapvetően kétféle reakcióúton állítható elő. Egyrészt reaktiv 6-amino-penicillánsav származék és hexametilénimin reakciójával, mint ahogyan a 2.530.299 számú NSZK-beli és az 1.312.030 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik oly módon, hogy 6-formil-amino-penicillánsav származék és ekvivalens mennyiségű 1,1-diklór-dimetil-éter elegyét reagéltatják hexametiléniminnel. A reakció kivitelezése a hosszú reakcióidő és a reaktánsok előállításának, tisztításának és tárolásának nehézkessége miatt ipari méretekben nehezen megvalósítható. Másrészt a mecillinam előállítható 6-amino-penicillánsav és reaktív hexametilénimin származék reakciójával. Ez történhet N-formil-hexametiléniminból képzett klórformimin-kloriddal a 2.055.531, 2.404.587, 2.311.131 számú NSZK-beli, az 1.312.030 számú nagy-britanniai, a 4.089.963 számú USA-beli és a 84.031, 90.544, 162.258 számú lengyel szabadalmi leírások szerint. A módszer hátránya, hogy az extrém reakciókörülmények (-70 °C) és a reaktáns klórformimin-klorid előállítása és bomlékonysága miatt ipari megoldásként nem alkalmazható. A 2.404.587, 2.530.299, 3.012.667 számú NSZK-beli és a 459.103 számú spanyol szabadalmi leírások szerint reaktív hexametilénimin származékként iminium-éter származékot, például N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát vagy fluoro-szulfonát komplexet használnak. Tekintettel arra, hogy az N-formil-hexaraetilénimin-dimetil-szulfát komplex egyszerűen előállítható és tisztítható, valamint több hónapig tárolható (Bér. 96 1350, 1962) alkalmazása ipari léptékű gyártás céljára is számitásba jöhet. Azonban az eddig ismert, N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplexet alkalmazó módszerekkel meglehetősen alacsony (68-74X) kitermelés érhető el. A találmány célja mecillinam ipari méretekben megvalósítható előállítására alkalmas egyszerű és gazdaságos eljárás kidolgozása. A fent említett szabadalmi leírások protikus, vagy apoláris oldószert alkalmaztak, reakcióközegként. Felismerésünk szerint a reakciót dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen acetonitrilben végezzük, több mint 15%-kal jobb kitermelést tudunk elérni. További felismerésünk, hogy katalitikus menynyiségü kálium-jodid, inetil-jodid, vagy kálium-rodanid jelenlétében a reakcióidő felére csökken, ezáltal a mellékreakciók háttérbe szorulnak, és a kitermelés növekedése mellett egyúttal tisztább termék előállítására van lehetőség. Ez a többszörösen is pozitiv hatás feltehetően a komplex reakcióképességének, az anion-cserére visszavezethető megnövekedésével magyarázható. Ugyanilyen jó eredményeket értünk el abban az esetben is, ha az acetonitril helyett annak különböző apoláris vagy protikus oldószerrel alkotott különböző arányú elegyével dolgoztunk. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően úgy járunk el, hogy a 6-amino-penicillánsavat 2,0-3,0 ekvivalens tercier amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében, dipoláris aprotikus oldószerben, célszerűen acetonitrilben 1,0-2,0 előnyösen 1,3-1,5 ekvivalens N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplex-szel -10 - +30 °C, előnyösen 20-25 °C-on reagáltatjuk egy órán át. A reakcióelegyet oldószerraentesítjük, majd a maradékot acetonban oldjuk és pH 7,2-7,5 értéken p-toluol-szulfonsav, célszerűen 10 t%-os acetonnal készült oldatával leválasztjuk a végterméket. Az így nyert mecillinam megfelelő tisztaságú és további tisztítás nélkül felhasználható. Találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákban részletezzük, anélkül, hogy oltalmi igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa 216 g (1 mól) 6-amino-penicillánsavat 800 ml acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 420 ml (3 mól) trietil-amint, majd 330 g (1,3 mól) N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplexet, valamint katalitikus mennyiségű kálium-rodanidot, és 20-25 °C-on, egy órán ét kevertetjük. A reakció végén bepároljuk az elegyet, majd a maradékot 1 liter acetonban oldjuk és 10 tX-os p-toluol-szulfonsav oldatot adagolunk hozzá pH 7,5 értékig. A kivált kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 262 g (80%) Op.: 158-160 °C IR (KBr-ban): 1760, 1680, 1605 cm"1 Hl NMR: (DMSO, 200 MHz): 1,58 ppm, 1,72 ppm [s, 3H, C-2,(CH3)2]; 1,4-2,0 ppm (m, 8H, (CH2)4]; 3,45-3,9 ppm (m, 4H, CH2-N-CH2); 4,34 ppm (s, 1H, C-3H); 5,62 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
