201079. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-/(hexahidro-1H-azepin-1-il)-metilén-amino/-penicillánsav (mecillinam) előállítására
3 HU 201079 B 4 ppm (d, 1H, C-5H); 5,47 ppm (d, 1H, C-6H); 8,03 ppm (s, 1H,N-CH=N); “d = + 285 (c = 1, 0.1 N HC1) 2. példa 21,6 g (0,1 mól) 6-amino-penicillánsav 80 ml acetonitriles szuszpenziójához 42 ml (0,3 mól) trietil-amint adunk. A kapott oldathoz 33 g (0,13 mól) N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplexet és katalitikus mennyiségű kálium-jód időt adunk 20-25 °G-on. A reakcióelegyet fél órán át kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és 10 tX-os p-toluol-szulfonsavval pH 7,2 értéknél leválasztjuk a mecillinamot. A kivált anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 28,2 g (86,5%) Op.: 158-160 °C A végtermék minőségi paraméterei megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 3. példa 21,6 g (0,1 mól) 6-amino-penicillánsav 70 ml acetonitril és 10 ml diklór-metán elegyével képzett szuszpenziójához 36 ml (0,25 mól) trietil-amint adunk. Az igy kapott oldathoz 20-25 °C-on kevertetés mellett 33 g (0,13 mól) N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplexet és katalitikus mennyiségű metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet fél órán át kevertetjük, majd oldószermentesitjük. A maradékot 100 ml acetonban oldjuk és 10 t%-os p-toluol-szulfonsavval pH 7,2-7,5 értéken leválasztjuk a terméket. A kivált anyagot szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 28,2 g (86,5%) Op.: 158-160 °C A végtermék minőségi paraméterei megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 4. példa 21,6 g (0,1 mól) 6-amino-penicillánsav 80 ml, 10 t% metanolt tartalmazó acetonitriles szuszpenziójához 36 ml (0,25 mól) trietil-amint adunk. Az így kapott oldathoz 20- -25 °C-on kevertetés mellett 33 g (0,13 mól) N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplexet és katalitikus mennyiségű metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet fél órán át kevertetjük, majd oldószermentesitjük. A maradékot 100 ml acetonban oldjuk és 10 t%-os p-toluol-szulfonsavval pH 7,2-7,5 értéken leválasztjuk a terméket. A kivált anyagot 5 szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés: 28,4 g (87,2%) Op.: 158-160 °C A végtermék minőségi paraméterei megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 10 A találmány szerinti eljárás az eddig ismert megoldásoknál lényegesen egyszerűbben, igen rövid idő alatt, 82-87%-os kitermeléssel megvalósítható és az így kapott termék további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasz- 15 nálható. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 20 1. Eljárás 6-[(hexahidro-lH-azepin~l-il)-metilén-amino]-penicillánsav (mecillinam) előállítására 6-amino-penicillánsav és N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplex reakciójával tercier amin, előnyösen trietil-amin 25 jelenlétében, majd a reakcióelegy vákuumban való töményitésével, a végtermék p-toluol-szulfonsavval történő leválasztásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót dipoláris aprotikus oldószerben (Debye: 2,5-2,8), előnyösen 30 acetonitrilben, vagy dipoláris aprotikus oldószer és apoláris (Debye: 1,1-1,8) vagy protikus oldószer elegyében hajtjuk végre metil-jodid, kálium-jodid vagy kálium-rodanid, mint katalizátor jelenlétében, majd a reakció- 35 elegy vákuumban való töményitése után önmagában ismert módon acetonból - célszerűen 10 t%-os - p-toluol-szulfonsavval leválasztjuk a végterméket. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 40 jellemezve, hogy a megfelelő oldószer, vagy oldószerelegy alkalmazása esetén a trietil-aminból 2-3 mól ekvivalens mennyiséget használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljá- 45 rás, azzal jellemezve, hogy a reakció hőmérsékletét -10 - +30 °-on, előnyösen 20-25 °C-on tartjuk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a raegfe-50 lelő oldószer alkalmazása esetén az N-formil-hexametilénimin-dimetil-szulfát komplexet 1,0-2,0, előnyösen 1,3-1,5 ekvivalens mennyiségben használjuk. 55 Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R-4958 - KJK 90.3344.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató 4
