201078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tieno-imidazol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 201078 D 18 glükózt vagy keményítőt, különösen kukoricakeményítöt. Ezután száraz vagy nedves granulélós következhet. Olajos hordozóként vagy oldószerként például növényi és állati olajokat használhatunk, ilyenek a napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóit kívánt esetben szokásos anyagokkal, például oldásközvetitóvel, emulgeátorral vagy további segédanyagokkal együtt feloldhatjuk, szuszpendálhatjuk vagy emugeálhatjuk. Oldószerként az új hatóanyagok és megfelelő fiziológiailag elfogadható sói számára szóba jöhetnek például a viz, fiziológiás konyhasó-oldatok, vagy az alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin, de használhatók cukoroldatok, például glükóz- vagy mannit-oldatok vagy a különböző oldószerek elegye is. Az alábbi példákban a találmány további eljárásrészleteit világítjuk meg. 1. példa 2-[4-Morfolino-2-pirimidinil-melil-szulfinil]-lll-tieno-13,4-d]imidazol a) 120 g metoxi-acetamidin-hidroklorid és 300 g formilecetsav-etil-észter-nátrium-só elegyét 1,5 1 vízben keverjük szobahőmérsékleten 3 napig. Az oldatot bepároljuk, majd sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 100 g 2-(metoxi-metil)-4-pirimidint kapunk (op.: 126 °C). b) 100 g 2-(metoxi-metil)-4-pirimidin- és 500 ml foszforoxi-klorid szuszpenzióját lassan tiszta oldat keletkezéséig melegítjük. A felesleges foszforoxi-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízzel hidrolizáljuk és nátronlúggal pH = 10-re állítjuk. Diklór-metánnal extraháljuk és oszlopkromatográfiás tisztítás után 101 g 2-(metoxi-metil)-4-klór-pirimidint kapunk olaj formájában. c) 12 g 2-(metoxi-metil)-4-klór-pirimidin és 15 ml morfolin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot több ízben mossuk vizzel, a szerves fázist szárítjuk, az oszlopkromatográfiás tisztítás után olaj formájában 13 g 2-(metoxi-metil)-4-morfolino-pirimidint kapunk. d) 13 g 2-(metoxi-metil)-4-morfolino-pirimidin 100 ml diklór-metánnal készített oldatát nitrogénatmoszférában -25 °C-on hozzácsepegtetjük 24 ml bórtribromid 100 ml diklór-metánnal készített oldatához. 30 perc múlva -25 °C-on az oldatot további 2 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk, majd jégre óntjük. Nátronlúggal az oldatot meglúgositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, trietil-éterrel elegyítjük és 5,5 g 2-(hidroxi-metil)-4-morfolino-pirimidint kapunk szilárd anyag formájában, op.: 76-77 °C. a) 5,5 g 2-(hidroxi-metil)-4-morfolino-pirimidin és 17 ml tionil-klorid 200 ml diklór-metános oldatát 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Bepárlás után dietil-éterrel elegyítjük és a kicsapódott 2-(k)ór-metil)-4- -morfolino-pirimidin-hidrokloridot leszűrjük (termelés 6,0 g, op.: 215 °C). f) 1 g nátrium-metilát, 1,3 g 2-merkapto-tieno[3,4-d]imidazol és 2 g 2-(klór-metil)-4-morfolino-pirimidin-hidroklorid 50 ml metanollal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően az elegyet jeges vízre öntjük és diklórmetá rínál extraháljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 1,6 g 2-(4-morfolino-pirimidin-2-il-metil-tio)-tienol3,4-d]imidazolt kapunk szilárd anyag formájában, op.: 185 °C (bomlik). g) 300 mg 2-(4-morfolino-pirimidin-2-il--metil-tio)-lH-tieno[3-4d]imidazol 30 ml diklór-metánnal és 30 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal készített szuszpenziójához 0 °C-on 200 mg m-klói—perbenzoesavat adunk. 30 perc múlva a 2-(4-morfolino-pirimidin-2-il-metil-szulfonil)-lH-tieno(3,4-d]imidazol-Na-só kiválik a fázisok között, azt leszűrjük és diklór-metánban mossuk. Termelés 300 mg, op.: 165 °C, (bomlik). h) 300 mg 2-(4-morfolino-pirimidin-2-il-metil-szulfinil)-lH-tieno(3-4d]imidazol-nátrium-sót 10 ml diklór-metán és 10 ml viz elegyében szuszpendálunk és telített ammónium-klorid-oldattal a pH-t 6-ra állítjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, nátrium-szulfát felett és bepároljuk. Radiális vékonyréteg-kromatográfiásan 200 mg 2-(4-morfolino-pirimidin-2-il-metil-szulfinil)-lH-tieno(3,4-d]imidazolt kapunk szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 164 °C-on olvad (bomlik). Analóg módon kapjuk a következő vegyületeket: 2. példa 2-[4-piperidino-2-pirimidinil-metil-tio]-lH-tieno[3,4-dJimidazol, op.: 197 °C (bomlik). 3. példa 2-[4-(N,N-Dimetil-amino)-2-pirimidinil-metil-tio]-lH-tieno-[3,4-d Jimidazol, op.: 193 °C (bomlik). 4. példa 2-[5-Metil-4-morfolino-2-pirimidinil-metil-tioJ-lH-tieno[3,4-d]imidazol, op.: 177 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
