201076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás xanton-származékok előállítására
1 HU 201070 II 2 A találmány tárgya eljárás új xanton-származékok és a vegyúleteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint (111b) álLalános képletül xanton-származékokat állítunk elő - ahol a képletben W jelentése hidrogén- vagy halogénatom, X és Y jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénat.omos alkilesoport. A találmány szerint előállított (111b) általános képletü vegyületek hasznos diuretiku mok és ezért használhatók ödéma vagy magas vérnyomás kezelésére. A találmány szerint előállított vegyűletekhez hasonló diuretikumokat, azaz fenoxi-ecetsavakat Írtak le a 3 758 500 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásiam, melyekre a tienilsav jellemző. A hagyományos diuretikus hatású vérnyomáscsökkentő szereket használják elsődlegesen a magas vérnyomás kezelésére. (ízeknek azonban - mint mellékhatás - fokozott urátüritö hatásuk van a vizeletben. Továbbá, a magas vérnyomás gyakran komplihiperurikémiával, azaz a vizeletben fokozott urátüri- Léssel jár és a hiperurikémia sok esetben a húgysav kiválasztásának rendellenességét feltételezik okként. Ilyen körülmények között igen erősen szükség van emelkedett húgysavtartalmat előidéző diuretikumok kifejlesztésére. Mint már említettük, a tienilsav ismert potenciális diuretikum, amely a vizeletben emelkedett húgysavtartalmat idéz elő, azonban ez a készítmény még nincs a kereskedelemben forgalomban, mivel igen nagy a valószínűsége, hogy mellékhatásként májrendelleneségeket idéz elő. Tanulmányokat végeztünk a fenti hátrányok legyőzése céljából és azt találtuk, hogy a (1IIb) általános képletü xantonszármazékok egyaránt mutatnak diuretikus hatást és fokozzák a húgysav-tartalmat a vizeletben, ugyanakkor a májra minimális mellékhatást gyakorolnak. A jelen találmány tehát ezen a felismerésen alapszik. A (IIIb) általános képletü vegyületekben a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és az 1-4 szénatomos alkilesoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. A (111b) általános képletü vegyületek újak. A (111) általános képletü furoxanton-származékokra példaképpen megemlíthetők az 5-oxo-5H-furo[3,2-b]xantének és a 6 oxo-6H-furo[2,3-c]xantének. A (Illa) általános képletü vegyületek előállítása persavak és (V) általános képletü vegyületek - ahol X, Y és W jelentése a fenti - reagáltatásával történhet, azzal a megkötéssel, hogy a hidroxil- és az allil-csoport szomszédos helyzetű. Hogyha a (lila) általános képletü vegyüluleket oxidáljuk, akkor (Illb) általános képletü vegyúleteket kapunk. A (IIIb) általános képletben X, Y és W jelentése a fenti. A (lila) általános képletü vegyületek (IIIb) általános képletü vegyületekké történő oxidálását ismert módon hajthatjuk végre, például mangán és krómoxid alkalmazásával. A (V) általános képletü vegyúleteket a megfelelő aliil-aril-étorek Claisen-féle átrendeződési reakciójával állíthatjuk elő. A vegyületek farmakológiai hatása A vegyületek diuretikus és emelkedett húgysavtartalmat előidéző hatását a következő kísérlettel igazoltuk. Módszer: 7 hetes Wistar-Imamichi patkányokat 24 óra hosszat éheztettünk, majd 4 vagy 5 patkányból álló csoportokba osztottuk az állatokat úgy, hogy minden állatcsoport kb. azonos mennyiségű vizeletet válasszon ki. Kényszerített vizelés után a patkányoknak orálisan adagoltuk a Leszlvegyületeket, melyeket 3%-os gumiarábikumot tartalmazó fiziológiai konyhasó-oldatban szuszpendáltunk és az adag 25 ml/testsúlykg volt. A szuszpenziókat 100 mg/kg-os mennyiségekben adagoltuk. A kontrollpatkányoknak csak a 3% gumiarábikumot tartalmazó fiziológiai konyhasó-oldatot adagoltuk. Az állatokat külön-külön metabolikus ketrecekben tartottuk és az egyes állatok által kiválasztott vizeletet a tesztvegyületek vagy a fiziológiai konyhasó-oldat teljes éheztetés után történő adagolása után 6 órával gyűjtöttük össze. A vizelet térfogatát mérőhengerben olvastuk le a vizelés után és kiszámítottuk a testsúlykg-ra eső vizelet mennyiségét. A vizeletben kiválasztott húgysav mennyiségét urikáz-kataláz-módszerrel határoztuk meg. Eredmények: A következő táblázatból nyilvánvaló, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jelentős diuretikus és húgysavnövelő hatást mutattak és ez a hatás hosszantartó és dózisfüggó volt. A táblázatban a vegyületek számát a példákhoz kapcsoltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
