201075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/(piperidin-4-il)-metil/-benzofuro/2,3-c/-piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201075 B 4 12 nil (165 mmol) tionil-kloridhoz 4,4 g (20 mmol) l-benzil-4-piperidin-karbonsavat adunk és közömbös gézatmoszféra alatt keverjük. A keverést 16 órán át 20 °C-on folytatjuk, majd a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 25 ml toluolban oldjuk és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. A szilárd maradékot diklór-metánban oldjuk és argongáz alatt 5,7 ml (45 mmol) N,N-dimetil-anilint és 12 ml diklór— metánban oldott 3,4 g (20 mmol) l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridint (bázis) adunk hozzá. Az elegyet 2 óráig 20 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és viz/etil-acetát keverékben szuszpendáljuk. A szuszpenziót ammóniával kezeljük, a szerves fázist dekantáljuk, vizzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a kapott amidot vákuumban megszárítjuk. 0,1 n izopropanolos sósavoldattal hidrokloridsót állítunk belőle elő és etanolból átkristályositjuk. Olvadáspont: 226-228 °C. 1.3. 2-[ (l-Benzil-piperidin-4-il )-metil ]-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin, dihidroklorid 0,4 g (10 mmol) lítium-alumínium-hidrid és 120 ml dietil-éter szuszpenziójához keverés közben, 20 °C-on 2,5 g (6,7 mmol) 2-[(l-benzil-piperidin-4-il)-karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridint (bázis) adunk, majd a keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után hidrolizáljuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vákuumban megszárítva 2,3 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 107- -109 °C. A dihidrokloridsót izopropanolos 0,1 n sósavoldattal állítjuk elő, és metanol/etanol elegy bői átkristályosítjuk. Olvadáspont: 285-288 °C. 2. példa (4. sz. vegyület) 2{[l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil}-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piperidin, benzoszulfonát 2.1. 4-Piperidin-metanol Mechanikus keverőrendszerrel és hűtővel ellátott 4 literes háromnyakű lombikba bemérünk 28,5 g (0,75 mól) litium-aluminium-hidridet és 1,2 liter tetrahidrofuránban oldott 117,9 g (0,75 mól) etil-4-piperidin-karboxilátot adunk, és az elegyet 6 órán át 20 °C-on keverjük. Lehűtjük 0 °C-ra, majd egymást követően 22 ml vizet, 22 ml In NaOH-oldatot és 46 ml vizet hozzáadva hidrolizáljuk. Az elegyet 30 percig 20 °C-on keverjük, leszűrjük, majd a csapadékot tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 84,4 g olajat kapunk, amelyet a kapott formában dolgozunk fel a következő műveletben. 2.2. {[l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil}-3-metil- benzoát 3 literes háromnyakú lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 42,25 g (0,367 mól) 4-piperidin-metanolt, 430 ml 1,2-diklór-etánt, és hozzáadunk 82 g (0,81 mól) trietil-amint, majd 125,2 g (0,81 mól) 3-metil-benzoil-kloridot. A keveréket 4 1/2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 8,2 g (0,08 mól) trietil-amint és 12,5 g (0,08 mól) 3-metil-benzoil-kloridot, és a keveréket még 3 óráig melegítjük. Leszűrjük, a sókat 1,2-diklór-etánnal mossuk, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot izopropanol/etil-acetát 1 : 1 elegy bői étkristályosítjuk. 80 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja: 80-83 °C. 2.3. l-(3-Metil-benzoil)-4-piperidin-metanol 80 g (0,23 mól) {[l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil}-3-metil-benzoátot 400 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk 75 ml etanol és 75 ml viz elegyében oldott 12,76 g (0,23 mól) kálium-hidroxidot. 3 órán át 20 °C-on keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 53 g alkoholt kapunk, amelyet a kapott formában használunk a következő műveletben. 2.4. {[l-(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il]-nietil}-4-metil-benzolszulfonát 52 g (0,22 mól) l-(3-metil-benzoil)-4-piperidin-metanolt 100 ml piridinben oldunk, és hozzáadunk 60 ml piridinben oldott 53,3 g (0,28 mól) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot. 20 °C-on 4 órán át keverjük, majd jégre öntjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vizes 5n sósavoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepárolva 70 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 68-70 °C. 2.5. 2- {[ 1 - (3-Metil- benzoil )-piperidin-4- -il]-metil}-l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3- -cjpiridin, benzolszulfonát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
