201075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/(piperidin-4-il)-metil/-benzofuro/2,3-c/-piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201075 ß 6 Mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszféra alatt bemérünk 1,1 g (6,3 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3- -clpiridint, 2,7 g (7 mmol) {[l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil}-4-inetil-benzolszulfonátot, 1,93 g kálium-karbonátot és 10 ml dimetil-formamidot. Az elegyet 5 óráig 120 °C-on, majd 12 óráig 20 "C-on keverjük. A keveréket jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk éter-eluenst használva. 0,8 g bázist kapunk. A bázis 0,6 g-ját (1,51 mmol) 30 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 0,239 g (1,51 mmol) benzolszulfonsavoldatot, az elegyet 30 percig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etil-acetátban keverjük, leszűrjük és megszáritjuk. Végül 0,71 g benzolszulfonátsót izolálunk. Olvadáspont: 166-169 °C. 3. példa (5. sz. vegyület) Etil-4-[(l,2,3,4-tetrahidro-benzofuio-[2,3- -c]piridin-2-ill-metil]-l-pipevidin-kavboxilát, futna rét 3.1. l-Benzil-4-piperidin-metanol, hidroklorid 18 g (473 mmol) litium-aluminium-hidrid és 1 liter éter szuszpenziójához argongáz alatt 1,5 liter éterben oldott 117 g (473 mmol) etil-l-benzil-4-piperidin-karboxilátot adunk. Az elegyet 20 °C-on 1 óráig keverjük, majd 34 ml vízzel hidrolizáljuk, szűrjük, a szilárd anyagot éterrel átmossuk, és a szűrleten hidrogén-klorid-gázt vezetünk át. 105,4 g hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 181,5-185 °C, 3.2. 4-Piperidin-metanol-hidroklorid Parr-lombikba bemérünk 105 g 1-benzil-4-piperidin-metanolt, 2 liter etanolt, 12,5 g palládium/szén katalizátort, és 50 °C-on, 0,40 MPa nyomáson hidrogenolízist végzünk. A keveréket leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 58,7 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 128-130 °C. 3.3. Etil-[4-(hidroxi-metil)-l-piperidin-karboxilát] 61,6 g (406 mmol) 4-piperidin-metanolt 406 ml klorofom és 406 ml viz keverékében oldunk, hozzáadunk 168,3 g (1,22 mól) kálium-karbonátot, majd 160 ml kloroformban oldott 42,55 ml (440 mmol) etil-klór-formiátot. Az elegyet 3 óráig 20 °C-on keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. 76 g olajat kapunk, amelyet közvetlenül használunk a következő műveletben. 3.4. Etil— {4— l (4-metil-fenil-szulfonil-oxi)-meti)]-l-piperidin-karboxilát} 71,3 g (380 mmol) etil-l4-(hidroxi-metil)-l-piperidin-karboxilát]-ot 57 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 81 ml piridinben oldott 86,9 g (456 mmol) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot. Az elegyet 12 óráig 20 °C-on keverjük, jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd híg vizes sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot ciklohexánból átkristályositjuk. 123 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 65-66 °C. 3.5. 4—[ (1,2,3,4-Tetrahidro-benzofuro-[2,3-c]piridin-2-il)-metil]-l-piperidin-karboxilát, fumarát 1,7 g (10 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin (bázis) 30 ml xilollal készült oldatához hozzáadunk 2,8 g (20 mmol) kálium-karbonátot és 3,4 g (10 mmol) etil—{4— -l(4-metil-fenil-szulfonil-oxi)-metil]-l-piperidin-karboxilát)-ot. A szuszpenziót 26 órán át 140 °C-on melegítjük, majd lehűtjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. A vegyület fumarátsóját etanolban állítjuk elő és acetonból átkristályositjuk. 3,4 g sárga szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 167-170 °C. A következő táblázat bemutatja néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
