201075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/(piperidin-4-il)-metil/-benzofuro/2,3-c/-piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201075 B 2 A találmány tárgya eljárás 2—[ (piperidin-4- -il)-metil]-benzofuro[2,3-c]piridin-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti vegyÖletek (I) általános képletüek, ahol R jelentése benzil-, benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoil- vagy (Ci-Cíl-alkoxi-karbonil-csoport. E vegyületeket szabad bázisok vagy farmakológiailag elfogadható savaddiciós sók formájában állítjuk elő. A találmány szerint az (I) általános képletül vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint szintetizáljuk. Először a 0 204 254 számú európai szabadalmi leírásból ismert (II) képletül 3,4-dihidro-benzofuro(2,3-c]-piridint alkáli-bór-hidrid, mint nátrium-bór-hidrid segítségével a (III) képletül 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-cl-piridinné redukáljuk rövidszénláncú alkohol-oldószerben, mint metanolban, 20- -40 °C hőmérsékleten. Ha olyan (I) általános képletű vegyilletet kívánunk előállítani, ahol R jelentése benzilcsoport, a (III) képletül vegyületet (IV) képletű l-benzü-4-piperidin-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk (az utóbbi vegyületet in situ állítjuk elő a megfelelő savból és tionil-kloridból vagy más egyenértékű reagensből kiindulva), közömbös oldószerben, mint díklór-metánban, bázis, mint N,N-dimetil-anilin jelenlétében, 20-40 °C hőmérsékleten. Végül az igy kapott (V) képletű vegyületet egy hidrid vagy bór-komplex segítségével, mint diboránnal, vagy borán/metil-szulfid-komplexszel, vagy lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk éter-oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20- -100 °C hőmérsékleten. Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol R jelentése benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3-metil-benzoilvagy (Ci-C4)alkoxi-karbonil-csoport, a (III) képletű vegyületet a (VI) általános képletű toziláttal reagáltatjuk (az utóbbiban Tos tozilcsoportot és R benzoil-, 3-klór-benzoil-, 3- -metil-benzoil- vagy (Ci-C4)alkoxi-karbonil-csoportot jelent), oldószer nélkül, vagy közömbös oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy xilolban, 20-150 °C-on, adott esetben szerves bázis, mint tercier amin, vagy ásványi bázis, mint alkóli-hidrogén-karbonát jelenlétében. A (VI) általános képletű tozilát a 2. reakcióvázlat szerint állítható elő. Ha R jelentése benzoil-, 3-klór-benzoilvagy 3-metil-benzoil-csoport, a (VII) képletű 4-piperidin-metanolt benzoil-, 3-klór-benzoilvagy 3-metil-benzoil-kloriddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például klórozott oldószerben, 20-80 °C hőmérsékleten, igy (IX) általános képletű észter-amidot kapunk, amelyet például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal elszappanositunk rövidszénláncú alkohol-oldószerben, előnyösen etanolban; a kapott (X) általános képletű alkoholból végül tozilátot állítunk elő tozil-klorid segitségével, lúgos közegben, mint piridinben. Ha R jelentése (Ci-C4)alkoxi-karbonil-csoport, a (VII) képletű 4-piperidin-metanolt (Ci-C4)alkil-klór-formiáttal reagáltatjuk oldószerben, mint klórozott oldószerben, környezeti hőmérsékleten, igy (VIII) általános képletü karbamátot kapunk, amelyből a fentiek szerint tozilátot állítunk elő. A (VII) képletű 4-piperidin-metanolt például úgy állítjuk elő, hogy etil-4-piperidin-karboxilátot litium-aluniinium-hidriddel redukálunk, vagy pedig etil-l-benzil-4-piperidin-karboxilátot redukálunk a fenti módon, majd nyomás alatt katalitikus hidrogenolízist hajtunk végre. Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R benzilcsoportot jelent, természetesen olyan (1) általános képletű vegyület redukciója útján is előállíthatjuk, ahol R benzoilcsoportot jelent, az (V) képletű vegyület redukálásával kapcsolatban megadott körülmények között. A következő példák részletesen bemutatják néhány találmány szerinti vegyület előállítását. A mikroelemzések és az infravörös és mágneses magrezonancia-spektrumok alátámasztják a kapott termékek megadott szerkezetét. A példák címében szereplő, zárójelben levő számok megfelelnek a későbbi táblázatokban feltüntetett számoknak. 1. példa (1. sz. vegyület) 2-[ (l-Benzil-piperidin-4-il)-metil]~l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piperidin, dihidroklorid 1.1 l,2,3,4-Tetrahidro-benzofuro[2,3- -cjpiridin, hidroklorid 8.2 g (47,8 mmol) 3,4-dihidro-benzofuro[2,3-c]piridin és 350 ml metanol szuszpenziójához kis részletekben, 3 óra alatt 9,2 g (240 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 20 órán át 20 °C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízzel mossuk és az l,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridint etil-acetáttal kivonjuk. A szerves fázist dékántól juk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 0,1 n izopropanolban oldott ekvivalens mennyiségű sósavval kezeljük. A hidrokloridsót izoláljuk és izopropanol/etanol elegyból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 289-291 °C. 1.2 2-((l-benzil-piperidin-4-il)-karbonil ]— 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuro[2,3-c]piridin, hidroklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
