201074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-A-analógok előállítására
1 HU 201074 B 2 A találmány tárgya eljárás főleg új mitornicin-analógok előállítására. Az előállított vegyületek olyan mitomicin-A-analógok, amelyekben a mitozán-váz 7-oxicsoportja helyettesitetlen (ezek már részben ismertek) vagy 5 helyettesitett alkil- szubsztituenst tartalmaz (ezek viszont újak). A mitomicin-A bizonyítottan antibiotikus hatású és az egyéb 7-0- szubsztituáll-mitozán-analógok is ilyen hatással rendelkeznek. 10 A találmány szerinti eljárás a 646 888 sz., USA-ban 1984. szeptember 4-én benyújtott szabadalmi bejelentés kiegészítése és folytatása. A mitomicin-A Chemical Abstract szerinti 15 elnevezése a legutóbbi módosításnak megfelelően [Shirhata és munkatársai, J. Am. Chero. Soc.., 105, 7199 (1983)] az alábbi: [laS-(labéta, 8béta, 8abéta)]-8-[(amino-karbonil-oxi)-metil]-6,8a-dimetoxi-l,la,2,8,8a,8b-hexahidro- 20 -5-metil-azirino[2’,3’,3,4]pirrolo(l,2-a]indol-4,7-dion, amelynek számozása az azirino-pirrolo-indol gyűrűrendszeren az (A) képlet szerinti. A mitomicin-szakirodalomban széles kór- 25 ben alkalmazott triviális elnevezés szerint a fenti, számos jellemző mitomicin-szubsztituenst tartalmazó gyűrűrendszert mitozánnak nevezik, ezt és a számozást a (B) képletben bemutatjuk. 30 Eszerint az elnevezés szerint a mitomicin-A egy 7,9-dimetoxi-mitozán és a mitomicin-C 7-amino-9a-metoxi-mitozán. A sztereokémia vonatkozásában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, amennyi- 35 ben azokat a mitozán-alapnév szerint adjuk meg, vagy szerkezeti képlettel írjuk le, a mitomicin-A (C) képletben megadott sztereokémiájával jellemezhetjük. A mitomicin-A származékának tekinthető 40 egyéb 7-alkoxi-szubsztituált mitozánokat kísérleti, állati, daganatos megbetegedésekkel szemben aktívnak találták Urakava és munkatársai, J. Antibiotics, 33, 804-809 (1980). A mitomicin-C a fermentációval előállít- 45 ható fő mitomicin-fajta és ez kereskedelemben kapható. A mitomicin-C mitomicin-A-vá való átalakítására alkalmazott ismert technológia számos hátránnyal rendelkezik. A mitomicin-C hidrolízisével nyert 7-hidroxi-9a- 50 -metoxi-mitozán metilezése diazometán alkalmazásét igényli, ami nagybani alkalmazás esetén nagyon veszélyes anyag. Ezen túlmenően a 7-hidroxi-közbensó termék nagyon instabil {Matsui és munkatársai, J. Antibio- 55 tics, XXI, 189-198 (1968)]. Ezeket a nehézségeket kívánják elkerülni 7-aciloxi-mitozénok alkalmazásával [Kyowa Hakko Kogyo KK, J5 6073-085 japán szabadalmi leírás, Farmdoc No. 56227 D/31)]. Az Urakawa és munkatársai, 60 J. Antibotics, 33, 804-809 (1980) által leirt mitomicin-A-alkoholizis viszont csak olyan 7- -alkoxi-vegyületek előállítását teszi lehetővé, amelyeknél a megfelelő alkohol-komponens megfelelő reaktivitással rendelkezik. 65 A találmány tárgya új eljárás az ismert, s eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol a képletben R6 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy monoszubsztituált 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amelyekben a szubsztituens egy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, benziltiocsoport, morfolino-, piridil-, l,3-dioxolil-2- vagy (1-4 szénatomszámú lalkanoil-amino-(1-4 szénatomszámú )-alkil-ditiocsoport. Számos (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület kísérleti állati tumor esetében in vivo inhibiáló hatással rendelkezik. Számos új (I) általános képletű vegyületet is előállítottunk a fenti találmány szerinti eljárással, és ezek előállítása is a találmány tárgyét képezi. Részletesebben, a találmány szerinti eljárással a 3., 4., 5. és 8. példában előállított vegyületek ugyancsak daganatellenes hatással rendelkeznek kísérleti, állati tumorok esetében. Ezeket a mitomicin-C-hez hasonló módon alkalmazzuk; amennyiben toxicitásuk a mitomicin-C toxicitásánél kisebb, nagyobb dózisuk is alkalmazható. Leírásunkban a .halogénatom' elnevezés alatt klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítása során a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű triazénnal reagáltatjuk, ahol az általános képletekben R6 jelentése a fenti, és Ar jelentése egy diazotálható aromás aminocsoport arilcsoportja. A (III) általános képletű 1-szubsztituált-3-aril-triazének, pontosabban az l-alkil-3- -aril-triazének olyan vegyületcsoportot képeznek, amelyek közismerten, karbonsavakkal reagáltatva a megfelelő kis szénatomszámú alkil-észtereik előállítására alkalmasak. Az 1- -metil-3-(4-metil-fenil)-triazén E. H. White és munkatársai által az Org. Syn., 48, 102-105 (1968) közleményben és példáink között az I. előállításban leírt módszerrel állítható elő. Ez az előállítási eljárás csak vízoldható R6NH2 képletű aminok alkalmazása esetében ad jó eredményt. E. H. White és munkatársainak a Tetrahedron Letters, No. 21, 761. oldalán leírt (1961) közleményéből egy másik előállítási eljárás is ismert, amely alkalmasabb vízben nem oldható aminok triazénjeinek előállítására. Ilyen eljárást ismertet példáink között a 2. előállítás. Az l-metil-3-(4-metil-fenil)-triazén-reagenst, amelyet a fenti eljárással állítottak elő, karbonsavak metilésztereinek előállításéra alkalmazták, például a 2,4-dinitro-benzoesav (E. H. White és munkatársai, Org. Syn. 48, 102-105 (1968)] metilészterének vagy cefalosporin-sav-metilészter előállítására [Mangia, Teterahedron Letters, No. 52, pp. 5219- -20 (1978)] az utóbbi esetben úgy, hogy 3
