201073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos antibiotikum közbenső termékek előállítására
4 HU 201073 B nek. Értelemszerűen a nem-kristályos anyagnak nem vehető fel a röntgendiffrakciós analízise. Ugyanakkor a leírás bevezető részében a szolvatólt termékre megadottak eltérnek a nem-szolvatélt kristályos termékétől. A két intermedier kristályformái azonos spektrumot mutatnak, azzal a különbséggel, hogy a kristályos ecetsavas szolvát deuterált dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrumában 1,9 ppm-nél jelentkezik szinglet, mely deuterokloroformban 2,1 ppm-nél található. Ez a szinglet az ecetsav metilcsoportjén jelenlevő protontól származik, mely a szolvátot alkotja. Ugyanakkor a nem-szolvatált kristályos terméknél ez a jel nem jelentkezik. A (II) képletű kristályos ecetsavas szolvát forma stabil közönséges hőmérséklet és nedvességtartalom mellett. Például a kristályos állapotának megszűnése nélkül szárítható 45 °C-on. Az ecetsavas szolvát forma alkalmas a 3-hidroxi-l-karba-3-cefém-észter kinyerésére a reakcióelegyböl, amelyben az alábbi 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően keletkezett, vagy alkalmas olyan reakcióelegyből való kinyerésre, ahol közbenső termékként alkalmaztuk, amely nem teljes mértékű konverziót szenvedett. Más esetben a szolvát formát a nyers észter kristályos formában történő tisztítására is alkalmazhatjuk. A (II) képletű kristályos ecetsavas szolvát formát (I) képletű kristályos nem-szolvát formává alakíthatjuk metanol és acetonitril oldószerelegyben történő szuszpendálással, majd a kristályos anyag elválasztásával és tiszta metanolban való szuszpendálásával. Az (I) képletű 3-hidroxi-észter kristályos formát és a (II) képletű kristályos ecetsavas szolvát formát a találmány szerinti eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással a nem kristályos vagy szennyezett (I) képletű észter dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban készült oldatét RCOOH általános képletű karbonsavval, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elegyítjük, és amennyiben a RCOOH karbonsavban R jelentése metilcsoport, a mono-ecetsavas szolvát kristályokat elválasztjuk; és amennyiben R jelentése a karbonsavban metilcsoporttól eltérő csoport, a nem szolvatált (I) képletű kristályos anyagot elválasztjuk. A kristályosítási eljárást előnyösen az (I) képletű vegyület esetében dimetil-formamidban körülbelül 50 mg/ml - körülbelül 300 mg/ml koncentráció alkalmazásával végezzük. A határértéken belül a magasabb koncentráció alkalmazása előnyös. Az oldattal elegyített sav mennyisége változhat; azonban a savat előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A folyékony savból előnyösen az enol oldat térfogatával azonos térfogatnyi mennyiséget adagolunk. A szilárd savakat dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban készült oldatként adagolhatjuk. 3 A kristályosítási eljárást szobahőmérsékleten vagy valamivel ez alatti hőmérsékleten például körülbelül 15 °C - 30 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A dimetil- 5 -formamidot vagy dimetil-acetamidot az eljárásban való alkalmazás előtt molekulaszitán megszárítjuk. Alkalmazható RCOOH általános képletű karbonsavak például a hangyasav, az ecet- 10 sav, a propionsav, a butánsav és a valeriánsav. Miután a kristályosodás befejeződött a kristályos anyagot a sav oldatától a szokásos módon például szűréssel, dekantálással vagy 15 centrifugálással választhatjuk el. Az (I) képletű kristályos 3-hidroxi-észtert előnyösen dimetil-formamid oldószer és tömény hangyasav (98%) alkalmazásával állítjuk elő. A (II) képletű kristályos szolvátot 20 előnyösen jégecet és dimetil-formamid oldószer alkalmazásával állítjuk elő. A kristályos 3-hidroxi-észter a többlépéses előállítási eljárás után az észter tisztított formáját szolgáltatja. Az észter kristá- 25 lyos formáját alkalmazzuk a további reakciókban az antibiotikum hatású vegyületek előállítása során. Például a kristályos észtert alkalmas oldószerben diazometánnal reagáltathatjuk és a megfelelő 3-metoxi-észtert állít— 30 hatjuk elő. A kapott metoxi-észterböl az észtercsoportot például cink és ecetsav segítségével eltávolíthatjuk és 7 béta-[(fenoxi-acetil-amino)-3-metoxi-l-karba(detia)-3-cefém-4- -karbonsavat állíthatunk elő, amely baktéri- 35 umellenes hatással rendelkezik. A 3-hidroxi-észter átalakítható 3-klór-észterré, majd ebből az észtercsoport eltávolítható és így 3- -klór-4-karbonsav származék baktériumellenes hatású anyag állítható elő. A 3-hidroxi- 40 -észter klórozási eljárását Evans és munkatársai a 4,673,737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásával végezzük. A 3-hidroxi-l-karba-3-cefém-észter nem 45 kristályos, nem szolvatált formáját az alábbi aszimmetrikus totálszintézis segítségével állíthatjuk elő. Az (A) képletű királis azetidinon-2 vegyület Evans és munkatársai Tetrahedron 50 Letters, Vol. 26, No.32, 3783-3786 közleményében és a 4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárása szerint a (D) képletű királis azetidinon-2 vegyület -78 °C lítium és ammónia reagenssel 55 tetrahidrofuránban végzett redukciójával állítjuk elő. A litium-ammónia segítségével végrehajtott redukció során a molekulából eltávolítjuk az N-benzil-csoportot és a 3- helyzetű 4-fe- 60 nil-oxazolidinon-csoportot is. A kapott 3 béta-amino-azetidin-2-ont ezután fenoxi-acetil-kloriddal vagy fenoxi-ecetsav anhidriddel acilezzük és az (A) képletű vegyületet kapjuk. 4
