201073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos antibiotikum közbenső termékek előállítására
5 HU 201073 B 6 Az (A) képletű azetidinont ozonolízisnek vetjük alá és a (B) képletű 4-(2-karboxi-etil)-azetidinont állítjuk elő. A (B) képletű vegyület 4-(2-karboxi-etil)-csoportját malonsav mono-(4-nitro-benzil)-észter magnéziumsója segítségével homologizálási reakcióba visszük és a (C) képletű béta-keto-észter-szubsztituált azetidinont állítjuk elő. A (C) képletű béta-keto-észtert Evans és munkatársai, Tetrahedron Letters, Vol.26, No. 32, 3787-3790, 1985 közleményében leírt eljárása szerint tozil-azid segítségével diazo-keto-észterré alakítjuk, majd a diazo-észtert ródium-tetraacetáttal reagáltatjuk és az (I) képletű 3-hidroxi-észtert állítjuk elő. Más eljárás szerint l-karba-3-hidroxi-észtert állíthatunk elő Evans és munkatársai 4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszerével. Az eljárás során a 3 béta-védett amino-4-[2-(5- -metoxi-l,4-ciklohexadién-l-il)-etil]-azetidin-2-ont ozonolízisnek vetjük alá és béta-keto-észtert állítunk elő [metil-5-(3 béta-)védett amino]-azetidin-2-on-4-il(-3-oxo-pentanoátot). A béta-keto-metilésztert titán-teti'abenzil-oxid segítségével átészterezéssel benzilészterré alakítjuk, majd ezt diazo-keto-észterré alakítjuk. A ródiummal katalizált diazo-keto-észter ciklizálási reakcióban benzil-3 béta-(védett amino)-3-hidroxi-l-karba(detia)-3- -cefém-4-karboxilátot kapunk. Az aminó-csoport védőcsoportjónak, például t-butoxi-karbonil-csoportnak eltávolításával 3 béta-amino-észtert nyerünk, amelyet fenoxiacetil-kloriddal vagy fenoxi-ecetsav anhidriddel acilezünk és a nem kristályos formájú (I) képletű 3-hidroxi-észtert kapjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa (4-Nitro-benzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)-3-cefém-4- -karboxilát ecetsavas szolvót 1 g (4-Nitro-benzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)-3-ceféra-4-karboxilátot oldunk 2,4 ml dimetilformamidban. Az oldatot leszűrjük és a szűrőlepényt 0,9 ml dimetilformamiddal mossuk. A szűrlethez 3,3 ml jégecetet adunk és az oldatot 7,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos csapadékot leszűrjük, 2 x 2 ml ecetsavval mossuk, majd 2 napig 45 °C-on vákuumban szárítjuk. 0,8 g (70,8%) tűs fehér kristályos ecetsavas szolvátot kapunk. Elemanalízis a C25H25N3O10 képlet alapján: számított: C, 56,93; H, 4,78; N, 7,97; mért: C, 56,83; H, 4,55; N, 8,07. IR(CHCb): 1763, 1713, 1690, 1674, 1525, 1385, 1350 cm-1. MS(térdeszorpciós): 467 UV (EtOH): 275 nm (12,363) 269 nm (12,414) Az 1. ábrán a fenti 3-hidroxi-l-karba(detia)-3-cefém-észter ecetsavas szolvótjának számítógéppel készült röntgendiffrakciós képe látható. 2. példa Ecetsavas szolvát előállítása reakcióelegyből 136,5 g (4-nitro-benzil)-5-{3-béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-azetidin-2-on-4-il}-2-diazo-3-oxo-pentanoát. és 1,09 g ródium-tetraacetát 1700 ml diklórmetánban készült oldatát nitrogén atmoszférában 4,25 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A zöld elegyet hagyjuk lehűlni, majd 1,25 óráig keverjük. Ezután bepároljuk és 601,7 g barna oldatot nyerünk. Az oldatot 300 ml dimetil-formamiddal elegyítjük, majd ismét 482,1 g barna oldattá bepároljuk. A koncentrátumhoz 300 ml jégecetet adunk és az oldatot előzetesen előállított 3-hidroxi-vegyület szolváttal beoltjuk. Az elegyet 3 percig keverjük, amikor nehéz csapadék válik ki. Az elegyhez keverés közben 10 perc alatt 300 ml vizet csepegtetünk. Ezután a keveréket 20 percig keverjük, leszűrjük és a csapadékot ecetsav : víz 1 : 1 tf/tf eleggyel mossuk. Ezt követően a csapadékot 2 napig vákuumban 40 °C-on száritjuk. 94,6 g (4-nitro-benzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)-3-cefém-4-karboxilát ecetsavas szolvátot kapunk. Törtfehér kristályos anyag. Elemanalizis a C25H25N3O10 képlet alapján: számított: C, 56,93; H, 4,78; N, 7,97; mért: C, 57,15; H, 4,88; N, 7,84. UV (EtOH): >.max 275 nm (14,788) Xmax 269 nm (14,878) MS(térdeszorpciós): 467 3. példa Kristályos (p-nitro-benzilj-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba( detia)-3-cefém-4-karboxilát 2,34 g nem kristályos (p-nit.ro-benzil)-7-béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)-3-cefém-4-karboxilátot oldunk 7,95 ml molekulaszitán szárított dimetil-formamidban és sárga oldatot kapunk. Az oldathoz keverés közben 7,95 ml (98%-os) hangyasavat adunk, majd leszűrjük és hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kristályos enolésztert leszűrjük, 5 ml 1:1 dimetilformamid : hangyasav eleggyel mossuk, majd 40 °C-on vákuumszárítóban szárítjuk. 0,47 g címbeli fehér tűs kristályos anyagot kapunk. A 2. ábrán a (p-nitro-beuzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(de-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
