201073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos antibiotikum közbenső termékek előállítására
1 HU 201073 B 2 A találmány tárgya eljárás kristályos közbenső termékek előállítására, amelyek alkalmasak antibiotikus hatású anyagok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás kristályos formájú (4-niti'o-benzil)-7- -béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)cef-3-ém-4-karboxilát és kristályos ecetsavas szolvátja előállítására. Az 1-karba-cefalosporin antibiotikumok szintézise, különösen, amennyiben aszimmetrikus, többlépéses eljárás. Ilyen többlépéses aszimmetrikus szintézist ir le pl. Evans és csoportja a Tetrahedron Letters, Vol. 26, pp. 3787-3790, 1985 és Hatanaka és munkatársai a Tetrahedron Letters, Vol. 24, 4837-4839, 1983 közleményében. Ezekben a szintézisekben az egyes közbenső terméket előnyösen igen tiszta formában nyerik ki, és így használják fel a következő reakciólépésben. A közbenső termékek kristályosodási hajlama tisztaságukra utaló jellemző és igen előnyös, mert a nemkivánt mellékreakciók, amelyek a szenynyezések jelenléte miatt következhetnek be, igy elkerülhetők a következő reakciólépésekben. Hatanaka és munkatársai a Tetrahedron Letters 24(44) 4837-4838 (1983) cikkükben a terc-butil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-l-karba-3-cefem-4-karboxilát előállítását ismertetik, mely .flash" kromatográfiával fehér, kristályos porként keletkezik a nyers termékből. Ugyanakkor a találmány szerinti kristályos intermediert ettől eltérő szintetikus módszerrel állítjuk elő, mely a Hatanaka-féle vegyülettöl két szempontból is eltér. Az ott előállított vegyület racém t-butilészter, mig az általunk előállított vegyület p-nitrobenzil-észter, és az egyik enantiomer formában áll. A találmány szerinti intermediert alkalmazó antibiotikum-előállítási kísérletek során számos kísérletet tettek, azonban az intermediert mindenképpen nem-kristályos formában nyerték, igy például az intermediert tetrahidrofuránból vagy metilénklorid-terc-butil-metiléterből átkristályosítva szilárd nera-kristályos anyagot nyertek. A találmányunk szerinti eljárás az első, mellyel kristályos ecetsavas szolvátot és kristályos, nem-szolvatált intermediert elő lehet állítani. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű kristályos (p-nitro-benzil)-7-béta-[ (fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)3- -cefém-4-karboxilát kristályos közbenső termékek előállítására. Az (I) képletű vegyület kristályos szerkezetét röntgendiffrakciós analízissel bizonyítottuk. A 2. ábrán a számítógép által számított diffrakciós adatokat adjuk meg, amelyet nikkel szűrő és réz besugárzás alkalmazásával X 1,54056Ä K alfá-n kaptunk, ahol a 2 téta (2 0) diffrakciós szögeket és az intenzitásokat adtuk meg. A siktávolságokat (dA) és a relatív intenzitást (I/Io) adjuk meg, amelyeket a 2 0 értékekkel számoltunk. dA I/Io 14,66 ,04 11,15 ,82 9,73 ,02 8,94 ,42 6,96 ,03 6,25 ,27 5,92 ,04 5,62 ,24 5,37 ,61 4,88 ,95 4,47 ,12 4,36 ,14 4,24 .41 A találmány tárgya továbbá eljárás az (1) képletű vegyület kristályos ecetsavas szolvátjának a (11) képletű állítására. vegyületnek elő-A kristályos ecetsavas szolvát forma fehér tűs kristályos anyag és jellegzetes rontgendiffrakciós képpel rendelkezik, amelynek számítógéppel generált képét az 1. ábrán közöljük. Mint az (I) képletű kristályos nem szolvatált 3-hidroxi-észter esetében is a diffrakciós képet nikkel szűrő és réz sugárforrás Xl,54056A K álfái alkalmazásával nyertűk. A síkok közti távolságot és a relatív intenzitás értékeket mint az 1. ábra esetében is számítás alapján kaptuk és az alábbiakban közöljük. dA I/lo 11,37 ,26 9,79 ,36 9,01 ,05 6,03 ,16 5,74 1,00 5,51 ,40 5,31 ,14 4,96 ,13 4,79 ,10 4,47 ,30 4,31 ,29 4,15 ,19 4,05 ,09 3,94 ,08 3,84 ,24 3,76 ,17 3,65 ,36 3,58 ,23 3,47 ,42 3,39 ,08 3,30 ,14 3,24 ,06 3,15 ,04 3,08 ,07 2,86 ,04 2,72 ,04 Az ismert és találmány szerint előállított vegyületek eltérő kristályformával rendelkez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
