201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201070 B 10 például Popp és Soto [J. Chem. Soc. (1963) 1760). A (XI) általános képletül vegyületeket - a képletben Rl, R2, és R10 az előzőekben meghatározott jelentésüek - egy másik szintézisváltozat szerint, egy (XV) általános képletül acetál - a képletben R1, R2, és R10 jelentése a fenti, R11 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - savkatalizált hidrolízisével és ciklizálásáva) állíthatjuk elő, amelyet például tömény kénsav és vízmentes tömény ecetsav elegyében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezhetünk. Az eljárás egy másik lehetséges változata, ha azt lépésenként, az acetálnak megfelelő aldehiden keresztül valósítjuk meg. A (XV) általános képletü vegyületeket - a képletekben R1, R2, R10 és Ru az előzőekben megadott jelentésüek - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletül vegyületet - ahol R1, R2, és R10 jelentése a fenti - és egy (XVIIa) általános képletü vegyületet - ahol R11 jelentése a fenti, Z1 pedig halogénatomot szimbolizál - alkalmas bázis, például nátrium-hidroxid, és adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor, például trisz[ 2- (2-metoxi-etoxi)—etil )-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Egy másik lehetséges eljárás a (XV) általános képletü vegyületek - R1, R2, R10 és R11 az előzőekben megadott jelentésüek - előállítására, ha egy (XVIII) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, és R10 jelentése a fenti - 50-tól 170 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, adott esetben ecetsav jelenlétében, egy (XVIIb) általános képletü vegyülettel - ahol R11 jelentése a fenti - reagáltatunk. A (XVIII) általános képletü vegyületek- a képletben R1, R2, és R10 az előzőekben meghatározott jelentésüek - előállítása úgy történhet, hogy egy (XIX) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, és R10 jelentése a fenti - és egy (XX) képletü vegyületet - valamilyen szerves bázis, például trietil-amin, és megfelelő katalizátor, például 5-(2-hidroxi-etil)-3,4-dimetil-tiazolium-jodid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban, 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Egy (XIX) általános képletü vegyületet- a képletben R1, R2 és R10 a korábbi definíciókkal azonos jelentésű - valamely (XXI) általános képletü vegyületból - ahol R1 és R10 jelentése a fenti - állíthatunk elő úgy, hogy azt egy (XXII) általános képletü aldehiddel - R2 jelentése az előzőekben megadottal azonos -, megfelelő katalizátor, például piperidinium-acetát jelenlétében, alkalmas oldószerben, például toluolban, előnyösen visszacsepegő hütő alatt forralva és a vizet azeotrop desztillációval eltávolítva, kondenzáljuk. Egy további változata a (XV) általános képletü vegyületek - a képletben R1, R2, R4, R10 és Ru az előzőekben megadott jelentésű - előállításának, amikor egy (XXIII) általános képletü vegyületet - ahol R2 és R10 definíciója a korábbival azonos - ecetsavanhidridben, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, egy (XIII) általános képletü vegyülettel - a képletben R2 és R10 jelentése a fenti - reagáltatunk. A (XXIII) általános képletü vegyületeket- a képletben R1, és R11 az előzőekben meghatározott jelentésű - előállíthatjuk a (XXIV) általános képletü vegyületek - ahol R\ és Ru jelentése a fenti, R12 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - hidrolízisével, amelynek egy ismert kiviteli módja, hogy az észtert vizes metanolban nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet, például sósavval megsavanyítjuk. A (XXIV) általános képletü vegyületeket- a képletben R1, R11 és R12 jelentése a már korábban megadottal azonos - egy (XXV) általános képletü vegyület - ahol R11 és R12 jelentése a fenti - és egy (XXVI) általános képletü vegyület - a képletben R2 jelentése a korábban megadott, Z2 pedig halogénatomot szimbolizál - alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, előnyösen valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében kivitelezett reakciójával állíthatjuk elő. A (XXV) általános képletü vegyületeket- a képletben R11 és R12 jelentése az előzőekben megadottal azonos - úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletü vegyületet - a képletben R12 jelentése a fenti, Z3 pedig halogénatomot jelent - egy (XVIIb) általános képletü vegyülettel - R11 jelentése a leírás előző részében megadottal azonos - reagáltatunk, arra alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten. További lehetőséget nyújt a (XV) általános képletü vegyületek - a képletben R1, R10 és R11 az előzőekben megadott jelentésűek, R2 jelentése pedig tetszőlegesen helyettesített aril- vagy heteroaromás csoport - előállítására az az eljárás, amelynek értelmében egy (XXVIII) általános képletü vegyületet - a képletben R13 egy olyan tetszőlegesen szubsztituált aril- vagy heteroaromás csoportot jelent, amely az R2 szimbólum jelentésével összhangban van - valamilyen Lewis-katalizátor, például cink-klorid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban, egy (XVIIb) általános képletü vegyülettel - a képletben Ru jelentése a fenti - és egy (XXIX) általános képletü vegyülettel - ahol R1 és R10 az előzőekben megadott jelentésű - reagáltatunk. Mivel ennél az eljárásnál fennáll a lehetősége annak, hogy keverék termékek keletkezzenek, elsősorban (XV) általános képletü vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
