201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201070 1) 12 előállítására használhatjuk, vagyis a (XXVIII) általános képletü vegyület előnyösen például benzoin. A (VII), (XIII), (XVI), (X Vila), (XVIIb), (XX), (XXI), (XXII), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), és (XXIX) általános képletü kőztitermékek, ahol a különböző szimbólumok az előzőekben megadott jelentésüek, vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal, illetve ismert eljárások adaptációja révén állíthatjuk elő azokat. A fentieken kívül a találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az (I) általános képletü vegyületek közül legalább egyet, illetve annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamilyen gyógyszerészetileg elfogadott vivő- vagy bevonóanyaggal együtt tartalmazzák. E téren figyelembe kell venni, hogy bár a klinikai gyakorlatban a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok parenterális beadása is lehetséges, előnyösebb, ha rektálisan, azaz végbélen keresztül, de még előnyösebb, ha orálisan, azaz szájon át alkalmazzák azokat. Orális beadásra alkalmas szilárd gyógyszerformák például a préselt tabletták, a pirulák, a porok és granulátumok. Ezek a készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, amelyet, vagy amelyeket legalább egy inert higítószerrel, például keményítővel, szacharózzal vagy laktózzal összekeverünk. Az inert higitószeren kívül a készítmények tartalmazhatnak - amint az a gyakorlatban megszokott - más segédanyagokat is, például sikosító anyagot, mint amilyen a magnézium-sztearát. A folyékony, orálisan alkalmazható gyógyszerformák körébe tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, amelyek a gyógyszerkészitéshez általánosan használt inert higitószereket tartalmaznak. Az inert hígítószerek mellett az ilyen készítmények összetevői lehetnek különböző hatásjavitó adalékok, például nedvesítő- és szuszpendélószerek, édesítő-, íz javító- és illatanyagok, valamint konzerválószerek. A találmány értelmében orális alkalmazásra előállíthatunk kapszulákat, amelyek felszívódó anyagokból, például zselatinból készülnek, és egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak hígító-, illetve hordozóanyagokkal együtt, vagy azok nélkül. A találmány értelmében előállíthatunk parenterálisan adható készítményeket is, ilyenek például a steril, vizes, víz és szerves oldószer elegyével készült, valamint tisztán szerves oldószeres oldatok, szuszpenziók és emulziók. A szerves oldó-, illetve szuszpendálószerek közül megemlíthetjük például a propilénglikolt, poli-etilénglikolt, növényi olajokat, így az olívaolajat, és az injekció készítésére alkalmas szerves észtereket, mint amilyen az etil-oleát. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak ezenkívül különböző hatásjavitó emulgeáló- és diszpergálószereket. A készítmények csiramentesitését baktériumszűrőn történő szűréssel, sterilező anyagok hozzáadásával, besugárzással vagy hőkezeléssel végezhetjük. Ugyancsak előállíthatunk steril, szilárd gyógyszerformát, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt steril vízben, vagy más steril, injekció készítéséhez alkalmas közegben oldunk fel. A rektális alkalmazásra szánt készítmény lehet például végbélkúp, amely egy vagy több (I) általános képletü vegyületet - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - tartalmaz, és amelyet általánosan ismert eljárások szerint állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma különböző lehet, azt szükséges szem előtt tartani, hogy alkalmas legyen a gyógyszer megfelelő adagolására. Nyilvánvaló, hogy egyidejűleg több dózisegység beadása is lehetséges. Az alkalmazandó dózist, amely függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától, valamint a beteg állapotától, mindig az orvos határozza meg. Felnőtteknél, orálisan adva a napi dózis testtömegkilogrammonként általában 0,1 és 50, előnyösen 0,5 és 5 mg között van. A találmányt az itt következő példákkal illusztráljuk, és azt követően megadunk néhány hivatkozási példát, amelyekben a köztitermékek előállítását ismertetjük. A magmágneses rezonanciaspektrumok (NMR-spektrum) leírásánál .DMSO-dí' deuterélt dimetil-szulfoxidot jelent, míg az .s', .d', .t", .q', és .m' jelölések jelentése ugyanabban a sorrendben: szingulett, dublett, triplett, kvartett és multiplett. A .dd" és .dt" jelek jelentése kettős dublett, illetve kettős triplett, sz-betűvel jelöljük a .széles" meghatározást. A jeleket ppm egységekben adjuk meg, a tetrametil-szilán jelére vonatkoztatva. 1. példa Az A jelű vegyület előállítása 650 mg metil-[(E)-7-(l-feníl-3-izopropiI-pirrol[2,l-a]-izokinolin-2-il)-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát]-ot, amelyet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint állítunk elő, feloldunk 20 ml metanolban, lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 30 mg nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot. Az elegyet 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd 50 ml jeges vízre öntjük, és extraháljuk háromszor egymás után 40 ml dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat mossuk nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, eluensként metilén-diklorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva, flash-kromatográfiával tisztítjuk, aminek eredményeképpen világossárga szilárd termék formájában 450 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
