201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201070 B valamilyen szerves savval, például ecetsavval. Amint az a szakterület művelői számára teljesen nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületek izolálását, beleértve a már korábban tárgyalt izomerek elválasztását is, ismert eljárások alkalmazásával vagy ilyenek adaptálásával végezhetjük. így például a diasztereomereket elválaszthatjuk kromatográfiás módszerekkel, araikor megfelelő adszorbens alkalmazásával, az oldatból vagy gózfázisból történő szelektív adszorpció jelenségét hasznosítjuk. Az enantiomerek elválasztása során eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyületból - a képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és R5 jelentése hidrogénatom - valamilyen optikailag aktív bázissal sót képezünk, a kapott diasztereomer párokat például frakcionált kristályosítással, alkalmas oldószerben szétválasztjuk, és külön-külön visszaalakítjuk a sókat a megfelelő enantiomer savakká. A (IV) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, vagy ilyenek adaptálásával állíthatjuk elő; például ilyen eljárásokat ismertetünk a későbbiekben a hivatkozási példák között. Az .ismert eljárások" meghatározása alatt jelen leírásban azt értjük, hogy azokat korábban már alkalmazták, vagy a szakirodalomban megtalálhatóak. így például egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X etiléncsoportot jelent, és R1, R2, valamint R7 jelentése a már korábban megadott, előállíthatunk katalitikus redukcióval egy olyan megfelelő kiindulási vegyületból, amelynek képletében X jelentése viniléncsoport.. A reakciókörülmények hasonlatosak a korábban már ismertetett katalitikus redukció körülményeihez, amelyet olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása során tárgyaltunk, amelyek képletében X jelentése etiléncsoport. A (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, R7 és X az előzőekben megadott jelentésüek, egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R7 és X jelentése a fenti - és egy dianion, amelyet egy (VII) általános képletű vegyületból - a képletben R8 jelentése a korábban megadottal azonos - valamely erős bázis, például nátrium-hidrid és/vagy butil-litium 2 ekvivalensnyi mennyiségével, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -50 és 0 °C közötti hőmérsékleten, in situ hozunk létre, reakciójával állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületeket - a képletben R1, R2, és X az előzőekben megadott jelentésüek - egy (VIII) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, és X jelentése a fenti - oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidáció kivitelezésének körülményei hasonlóak ahhoz, amelyet már korábban, az (I) általános képletű vegyületek - a képletben Y jelentése karbonilcsoport, amelynek kialakitása szintén oxidációval történik - előállítása kapcsán ismertettünk. Egy (VIII) általános képletű vegyületet- a képletben R1, R2, és X jelentése azonos 5 az előzőekben megadottal - úgy állíthatunk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben RJ, R2, és X jelentése a fenti, R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent- valamilyen módon, például diizobutil-alumi- 10 nium-hidriddel, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -30 és +30 °C közötti hőmérsékleten redukálunk. A (IX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1, R2, és R9 az előzőek- 15 ben mér megadott jelentésüek, valamely (X) általános képletű vegyületból - a képletben R1, R2 jelentése a fenti - Wittig-reakcióval, vagy annak valamely változatával állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely trialkil(fosz- 20 fonil-acetát)-ból egy erős bázis, például nátrium-hidrid hatására in situ keletkező anionnal reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten. 25 Egy olya'n (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X etiléncsoportot jelent - R1, R2, és R9 jelentése a fenti - a megfelelő (IX) általános képletű vegyület - ahol X jelentése viniléncsoport - katalitikus 30 redukciójával állíthatunk elő, az (I) általános képletű vegyületek előállításának tárgyalása során - azokról a vegyületekról van szó, ahol X jelentése etiléncsoport - már ismertetetthez hasonló reakciókörülmények között. 35 A (X) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 a korábban megadott jelentésűek - előállithatók egy olyan (XI) általános képletű vegyületból, amelynek képletében R1, R2 és R4 jelentése a fenti, és R10 1- 40 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, végighaladva azokon az előzőekben már tárgyalt reakciólépéseken, amelyeken keresztül egy (VI) általános képletű vegyületet állíthatunk elő egy (IX) általános képletű vegyületból. 45 A (XI) általános képletű vegyületeket- képletben R1, R2, és R10 az előzőekben meghatározott jelentésüek - egy megfelelő (XII) általános képletű vegyületból - ahol R1 jelentése a fenti - állíthatjuk elő, ha azt egy 50 (XIII) általános képletű vegyülettel - ahol R2 és R10 jelentése a fenti - alkalmas oldószerben, például acetonitrilben vagy 1,3-dimetil-imidazolin-2-onban, 10-től 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk. 55 Egy (XII) általános képletű vegyületet- a képletben R1 jelentése a fenti - úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben Rl és R4 a korábban meghatározottal azonos jelentésüek -60 ecetsavban, 30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, hidrogén-(tetrafluoro-borát)-tal reagáltatunk. A (XIV) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, vagy ilyenek adaptálása- 65 val állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat közöltek 8 6
