201070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201070 ß 6 5 6.66 89 2.22 70 0.74 45 0.24 22 0.082 8 In vivo vizsgálataink során a B jelű vegyületet patkányoknak orálisan adva, a koleszterin bioszintézisére gyakorolt gátló hatás a 2. táblázatban megadott mértékű volt. 2. táblázat Dózis [mg/kg] %-os gátlás 10.0 91 3.33 77 1.11 67 Az (I) általános képletű vegyületeket és azok szintézisének köztitermékeit ismert eljárások alkalmazásával, vagy azok adaptálásával állíthatjuk elő, a következőkben bemutatásra kerülő példákban és hivatkozási példákban leírtakhoz hasonlóan. A kémiai átalakításokat esetenként inert atmoszférában végezhetjük. A találmány értelmében például egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, ahol Y hidroxi-metilén-csoportot, R5 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R1, R2, valamint X a korábban meghatározott jelentésűek, úgy állítunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R2, és X az előzőekben megadottaknak megfelelő jelentésűek, R7 pedig egy (V) általános képletű csoportot szimbolizál, ahol Rs jelentése tetszőlegesen szubsztituált, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, redukálunk. A redukciót nétrium-(tetrahidrido-borát)-tal, előnyösen rövid szénláncú alkoholokban, például metanolban, a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, például 0'°C-on, vagy ahhoz közeli hőmérsékleten végezhetjük. Egy további ismérve a találmány szerinti eljárásnak, miszerint az (I) általános képletü vegyületek köréből azokat, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, és R5 jelentése hidrogénatom - R1, R2, X és Y az előzőekben meghatározott jelentésűek -, valamint azok sóit, a megfelelő (I) általános képletű vegyületek - ahol R5 tetszőlegesen helyettesített, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot jelent - általánosan ismert módon végrehajtott hidrolízisével végezzük; például vizes oldatban valamely alkalmas bázissal, így például valamilyen alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a keletkező sóból, ez esetben alkálifémsóból •savanyitással, például ecetsavval szabadítjuk fel az alapvegyületnek tekinthető karbonsavat. A találmány szerinti eljárás egy további jellemző elemét képezi egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek képletében R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, ahol Y karbonilcsoportot, Rs pedig legfeljebb 6 szénatomos, adott esetben helyettesített alkilcsoportot jelent, és az R1, R2, valamint X szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek, amikor is úgy járunk el, hogy egy megfelelő prekurzort, amelynek képletében Y jelentése hidroxi-metilén-csoport, oxidálunk. Az oxidációt aktivált mangán-dioxiddal, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy akörüli hőmérsékleten végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 egy (III) képletű laktongyűrűt szimbolizál, és R1, R2, valamint X a fentiekben meghatározott jelentésűek, úgy állítjuk elő - ez is egy további lényeges eleme a találmány szerinti eljárásnak -, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, Y jelentése hidroxi-metilén-csoport és Rs jelentése hidrogénatom, ciklizálunk. Előfordulhat spontán gyűrűképződés, mindazonáltal kedvezőbb a reakciót melegen, a kiindulási anyag hevítésével végezni. Kézenfekvő megoldás, ha a hevítést valamilyen oldószex-ben, például toluolban, annak forráspontjáig terjedő hómérséklet-tai-tományban valósítjuk meg. Adott esetben a reakciót savnyomok, például ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületekból ismert módon állíthatunk elő gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és R5 jelentése hidrogénatom, egy alkalmas bázissal, például valamilyen alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, valamilyen alkálifőldfém-oxiddal, ammóniával vagy valamilyen aminnal, megfelelő, oldószerben, amely előnyösen víz lehet az alkálifémvagy alkáliföldfémsók esetében és víz vagy izopropil-alkohol lehet aminsók esetén, reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent, és R5 jelentése hidrogénatom - sói önmagukban hasznosithatóak, mint farmakológiailag értékes vegyületek, de ugyancsak hasznosak lehetnek az eredeti, (I) általános képletű savak tisztítása során, amikor is például kiaknázhatjuk az eredeti sav és a só oldhatóságának különbségét, akár vízben, akár szerves oldószerben, ilyen módon egy a szakemberek körében általánosan ismert technikai fogást alkalmazva. Az eredeti, (i) általános képletű savak visszanyerését a sókból ismert eljái-ásokkal végezhetjük, például ásványi savval, igy híg sósavval, vagy 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
